关 于 抗 菌 药

关于抗菌药安徽医科大学第一附属医院呼吸内科祝杨2014.4.11桐城一、抗菌药基本知识二、如何正确使用抗菌药一、抗菌药物基本知识•分类•抗菌谱•药代动力学•药效动力学•药敏与耐药抗生素：青霉素，链霉素等合成抗菌药：磺胺类，喹诺酮类等抗菌药物抗生素：微生物产生的抑制其他微生物生长、繁殖的物质---青霉素（真菌青霉菌产生）、链霉素等，特点：作用强大半合成抗生素：以天然抗生素为骨架，改变某些化学结构，以达到拓宽抗菌谱（青霉素—哌拉西林，球菌—广谱）或提高对耐药菌的杀灭作用（头孢霉素—头孢吡肟，一代—四代：增加对b内酰胺酶的稳定性）分类b内酰胺：青霉素类，头孢霉素类，不典型：氨曲南（单环）•喹诺酮：环丙沙星，氧氟沙星，莫西沙星等•大环类酯：红霉素，阿奇霉素，克拉霉素等•氨基糖苷类：链霉素，阿米卡星，庆大霉素等•碳青霉烯类：美洛培南，亚胺培南等•多肽类：1、糖肽类：万古霉素，替考拉宁等；2，多粘菌素：多粘菌素B，粘菌素；3，磷霉素；4，利奈唑胺•四环素类：米诺环素，多西环素，替加环素（老虎素）•其他：硝基咪唑类（甲硝唑等），氯霉素类，林可霉素和克林霉素，磺胺类及甲氧苄啶，呋喃类，舒巴坦（不动杆菌）•抗结核药（略）•抗真菌药（略）抗菌谱：某种抗菌药所能覆盖的病原微生物的种类•大环内酯类：支原体，衣原体，军团菌球菌等•万古霉素：球菌（MRSA）•米诺环素：立克次体等•碳青霉烯类：杆菌（产b内酰胺酶）等药动学•药物吸收、转运、组织分布、代谢及排泄的特点和过程•不能说明组织浓度达到多高才能清除病原微生物药效学•MIC：药物对微生物的最低抑菌浓度•MBC：药物对微生物的最低杀灭浓度•不能说明药物抑制或杀灭微生物活性持续时间的长短，也不能说明药物与微生物停止接触后有否持续抗菌或后效应（阿奇霉素）药动学和药效学结合才能最有效的使用抗菌药物并防止治疗过程中产生耐药性的问题（PK/PD）根据各类抗菌药物PK/PD特点可分为浓度依赖性和时间依赖性抗菌药物两类•浓度依赖：杀灭活力在一定范围内随药物浓度增高而增强，与浓度有关：喹诺酮，氨基糖苷类等•时间依赖：杀灭活力与有效浓度的持续时间有关，与峰值浓度无关：b内酰胺类，万古霉素等?•QD•BID•TID•Q8H•Q6H不是折腾护士和病人理解万岁！抗菌药物的药敏•根据某种抗菌药物常规用量所能达到的血药浓度及MIC等确定的折点浓度，在此浓度能抑制或杀灭某种微生物，属敏感，否则视为耐药•体外药敏试验在一定程度上是指导临床治疗药物选择的重要依据，但需根据患者及临床的实际情况•？：治疗效果——药敏结果不一致。耐药机制•产酶：b内酰胺酶，碳青霉烯酶（嗜麦芽假单胞菌）等•青霉素结合蛋白改变•泵出（美罗培兰）•膜通道（转运）蛋白改变（亚胺培兰）•其他机制：生物被膜（铜绿假单胞菌等）等•有时一种细菌可能同时存在几种耐药机制（铜绿假单胞菌）•原始耐药：感染的病原体原有的耐药（院内感染）•诱导耐药：感染的敏感的病原体在治疗过程中接触抗菌药物诱导耐药基因突变产生耐药，与药物种类（利福平等）及突变窗有关（MIC-MPC）——不能随意减小药物剂量，•质粒介导耐药：•原始耐药：感染的病原体原有的耐药（院内感染）•诱导耐药：感染的敏感的病原体在治疗过程中接触抗菌药物诱导耐药基因突变产生耐药，与药物种类（利福平等）及突变窗有关（MIC-MPC）——不能随意减小药物剂量，MICMPC•质粒介导的耐药：质粒是细胞浆内的核糖核酸（基因），可以从一个细菌细胞内逸出进入另一个细菌细胞，此中现象可以发生在同种细菌之间，也可发生在不同种类细菌之间（耐万古霉素肠球菌-金黄色葡萄）二、如何使用抗菌药物•感染性疾病的威胁（目前威胁生命第一杀手）——必须使用，挽救了很多生命•滥用（包括饲料添加）的结果——水能载舟亦能覆舟•合理使用的重要性：有效，经济，防止耐药等•是否感染•患者与疾病（病原体）•抗菌药•其他使用抗菌药首先要确定是否感染，很多类似感染的临床表现却不一定是感染：•发热：风湿科疾病，成人still病（血WBC+N可见升高甚至出现类白血病样改变），肿瘤（非实体瘤），非细菌感染性疾病（病毒，寄生虫）•血WBC+N升高（成人still病、白血病、血管炎、糖皮质激素等）•咳嗽：ACEI相关咳嗽，CVA，感染后咳嗽等•腹泻•疼痛•尿路刺激征等•血常规（大多细菌感染可能升高）•CRP•降钙素原•T细胞亚群，CD64，细菌感染时升高•临床表现，脓痰等•病原学检查：培养、涂片等确定病原体，根据抗菌谱选择合适的药物•根据感染器官和身体部位•根据不同的感染区域•根据患者所在地的病原监测•根据感染疾病的流行情况和流行季节•根据疾病种类•根据病原学检测•根据宿主状况•根据既往用药情况•根据疾病轻重缓急•根据自己经验器官和身体部位•呼吸系统：肺炎链球菌，支原体，衣原体等•感染性心内膜炎：金黄色葡萄球菌，草绿色链球菌等•泌尿系统：大肠杆菌，肠球菌等•胆道：大肠杆菌等•腹部：大肠杆菌，厌氧菌（外科常用甲硝唑）等•皮肤：葡萄球菌社区和医院（养老院）•社区获得性感染：呼吸系统，肺炎链球菌，肺炎克雷伯杆菌，流感嗜血杆菌，卡他莫拉菌，支原体，衣原体等•院内获得性感染：呼吸系统，非发酵菌属不动杆菌，铜绿假单胞菌等；肠杆菌属肺炎克雷伯杆菌；葡萄球菌；真菌等不同区域和等级的医院•各地引起感染性疾病的病原体都有差别（我院有病原学监测）•各地病原学耐药情况也有差别（因各地所使用的抗菌药不同）•省级，县级，乡镇疾病种类•AECOPD：肺炎链球菌，肺炎克雷伯杆菌，流感嗜血杆菌，卡他莫拉菌等•CAP：肺炎链球菌，支原体，衣原体，军团菌等•HAP：不动杆菌，铜绿假单胞，MRSA，肺炎克雷伯杆菌，大肠杆菌，真菌等•血源性肺脓肿：葡萄球菌，大肠杆菌等•原发性肺脓肿：以厌氧菌为主的混合感染•支气管扩张：铜绿假单胞（可以定植）肺炎克雷伯杆菌，不动杆菌，真菌等疾病流行季节及疫情•流行性脑膜炎——春季•乙型脑膜炎——夏季•细菌性痢疾——夏秋季•AECOPD——寒冷季节•流感——冬春•SARS，甲流，禽流感，H7N9（传染病流行疫情）病原学检测•痰•血•尿•脑脊液•脓液•组织•其它体液•培养涂片革兰氏染色抗酸染色PCR等基础疾病宿主的免疫状态可能决定不同病原体感染•AIDS：肺孢子菌病（卡氏肺囊虫），结核，真菌，各种细菌（甚至条件致病菌）•粒缺：血源感染；各种细菌，真菌等•器官移植：巨细胞病毒，肺孢子菌，真菌，各种细菌•风湿科疾病：铜绿假单胞，葡萄球菌，真菌等既往用药•既往用药情况及治疗结果•球菌——杆菌，反之亦然•广谱——真菌，结核，非典型致病菌轻重缓急•严重危及生命的感染往往没有二次选择抗菌药的机会——重锤猛击——尽量覆盖所有可能的致病菌•根据疾病的轻重缓急选择给药途径和剂量（！：不是所有抗菌药都可以增加剂量）经验（重要）各位医生当然各有不同，跟自己善于总结、临床阅历以及所掌握抗感染知识（包括抗菌药的基本知识）有关根据可能的病原体选择抗菌谱可以覆盖的抗菌药，同时要考虑以下问题：•感染性疾病情况•患者基本情况•给药途径、频次（PD/PK）•给药载体•配伍•联合用药•副作用•其它注意事项•中枢系统感染，血脑屏障（头孢曲松钠）•泌尿系统，肾脏排泄•呼吸系统，痰液药物浓度，肺泡细胞衬液药物浓度（氟喹诺酮，大环内脂；磷霉素不合适）•胆道感染，肝胆排泄药物（利福平，头孢曲松）•肠道，可口服不吸收的抗菌药（庆大霉素）患者情况•年龄：喹诺酮类18岁以上，高龄，肝肾功能衰退（头孢曲松，莫西沙星）•基础疾病：精神病（喹诺酮），肝硬化（肝脏代谢），慢性肾病（氨基糖苷类），糖尿病等•肝肾功能，血常规•过敏史及既往用药依从性•妊娠•哺乳•免疫状态•体重•其他给药途径•口服：轻、中度感染；仅有口服制剂；序贯治疗，血药浓度稳定性差（受第一关卡效应，以及食物等因数影响）•肌注：中度感染；仅有肌肉注射剂型（链霉素）；长效制剂（长效青霉素）•静脉注射：在溶媒中不稳定的药物（氨苄西林钠）•静脉滴注：最常用的给药方法，中、重度感染，迅速达到血药浓度且稳定•原则：可以口服，就不注射（诊所注射＞口服，经济利益——滥用）给药载体•5%葡萄糖（PH偏酸）：氨苄西林等在酸性环境易降解的抗菌药应避免使用，必须用时需即配即用，静脉注射•0.9%盐水：抗菌药最常使用的溶媒载体，但阿奇霉素等必须用葡萄糖液输注•林格氏液：类似生理盐水配伍抗菌药和其他药物配伍大环内脂‖茶碱，利福平‖伏立康唑（p450酶）等联合抗菌药物联合用药•原则：同种类抗菌药一般不联合使用•结果：1+11,1+1=1,1+11（不会）•目的：扩大抗菌谱的覆盖（大环内脂+b内酰胺类，非典型病原体+细菌）；减少耐药菌；增加抗菌效力（在不同作用机制作用于同一病原体，b内酰胺类-细胞壁+氨基糖苷类-细菌蛋白）副作用抗菌药物根据种类不同有相应不同的副作用常见有：•过敏（皮疹，过敏性休克等）•胃肠道反应（腹胀，恶心，呕吐，腹痛，腹泻，便秘等），常见于大环内酯类，喹诺酮类•肝肾功能损害•骨髓•神经系统（失眠，兴奋，嗜睡，头疼，头晕，精神失常，诱发癫痫、精神病等），常见于喹诺酮类，碳青霉烯类•其他其他其他注意事项•药物经济学（越便宜越省钱？住院天数）•医保（农保，职工医保，城市医保等）•医疗法规（抗菌药分级管理，本医院抗菌药种类限制，50种）•其他：护士的工作强度（能QD就不要Q8H）耐药菌及对策1.众所周知：全球性医学问题2.每个医生面对的问题3.后果很严重束手无策？合理使用抗菌药物•应用上述讲述内容，正确使用（宏观）•避免滥用（包括饲料应用）•尽量针对性治疗——“用自己的抗菌药让别人无药可用？”•泛耐药：五类以上的抗菌药耐药•鲍曼不动杆菌：产酶、泵出外排、生物被膜等•对策：1.排除定植，仅痰培养阳性，无明显或轻微临床症状，痰涂片未见吞噬细胞内革兰氏杆菌2.舒巴坦，单一药少，舒普深（8-12克/日）注意：加用维生素K，特别是有出血或出血倾向的疾病3.替加环素（VAP除外），严重感染时可替加环素+舒普深4.利福平+舒普深5.米诺环素+SMZCO（加大剂量）•铜绿假单胞菌•其耐药机制复杂且多重机制：产酶（ESBL或ESBL+Ampc—超超广谱—耐内酰胺类抗菌素+酶抑制剂），膜通道蛋白改变，生物被膜等•对策：1.排除定植2.碳青霉烯类：美罗培兰（药敏耐药可用）3.多粘菌素4.美罗培兰+氨基糖苷类5.抗铜绿假单胞菌血浆6.大环类酯类抗菌素可破坏生物被膜——否定•MRSA•对策1.糖肽类：替考拉宁，万古霉素（血流感染首选）2.利奈唑胺（仅有口服，吸收良好）3.替加环素（不适用血流感染）4.利福平5.磷霉素（呼吸系统感染需加大剂量-12克）•支原体，衣原体，军团菌•非典型致病率和菌耐药率增加，特别是大环类酯类耐药率极高（60%左右）对策：喹诺酮类，特别是4代喹诺酮类：莫西沙星等思考•分级管理限制种类，选择余地减小，后果是某些药在某些医院大量频繁使用—耐药增加•非感染疾病使用抗菌药，发烧、咳嗽必用？•抗菌药是严格的处方药，但可以随意买到•很多家庭常备（医护更是）并随意服用，如阿莫西林（国家药典规定：服用前须做青霉素皮试）•患者指明要求某种抗菌药•小诊所随意使用抗菌药没有限制（发烧就用，使用剂量，频次，给药途径—静脉，头孢曲松钠）•经济利益驱使•饲料添加问题（环境本底浓度升高，我国喹诺酮类药耐药高于国外水平）•……?谢谢