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第四章免疫病理（Immunopathology）第一节概述一免疫系统功能免疫防御：抵抗外来抗原及病原微生物免疫监视：消除突变的细胞自身稳定：维持自身生理平衡“识别自身、排斥异己”二免疫病理学的主要任务是讨论免疫系统与疾病的关系。探讨有关疾病发生发展过程中的免疫学机制，以及所出现的病理改变。三免疫病理的主要内容1超敏反应（hypersensitivityreaction）2自身免疫性疾病（Autoimmunedisease）3免疫缺陷病（immunodeficiency）4免疫增生病（immuno-proliferativedisorder）5移植免疫(transplantationimmunity)6肿瘤免疫(tumorimmunity)第二节超敏反应(hypersensitivityreaction)由内源性或外源性抗原所致的细胞或体液介导的免疫应答所引起的组织损伤称免疫损伤（immuneinjury）。通常称之为变态反应（allergicreaction）或超敏反应。1968年Cooms与Gell提出的超敏反应按免疫机制的不同可分为四类，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型。一Ⅰ型变态反应（速发性超敏反应）原因：常见的有①异种蛋白质：如异种动物血清、蜂毒、昆虫毒液、疫苗、寄生虫、食物、花粉、胰岛素等；②药物：如各种抗生素（青霉素等）、有机碘、汞剂等。发病机制致敏原淋巴细胞产生IgE肥大细胞嗜碱性粒细胞致敏再次接触相同的致敏原肥大细胞嗜碱性粒细胞脱颗粒Th协助组胺、趋化因子、中性蛋白酶、前列腺素d等活性物质，发挥生物学功能I型变态反应机制模式图3分类及典型病例：有局部性和全身性两类：局部性反应常表现为局部组织水肿、嗜酸性粒细胞浸润、粘液分泌增加或支气管平滑肌痉挛等变化。如皮肤荨麻疹（食物过敏），过敏性鼻炎（枯草热）及哮喘等。全身性过敏反应可造成过敏性休克，甚至迅速死亡。尸检可见喉头水肿，肺出血水肿，有时伴急性肺气肿及右心扩张，血不凝固，其余内脏除淤血外，通常无特征性变化。如抗血清、药物（如青霉素）过敏。二、Ⅱ型变态反应Ⅱ型变态反应又名细胞毒性抗体反应，是由抗体与靶细胞表面的抗原相结合而介导。原因①血型不符的输血反应或溶血中的血型抗原，如新生幼驹溶血；②同种异体移植排斥反应中的移植抗原③自身免疫反应中的自身抗原；④肿瘤免疫反应中的肿瘤相关抗原；⑤某些药物性溶血中的药物（作为半抗原）。分类与机制1补体介导的细胞毒反应（complementmediatedcytotoxicity,CMC）此反应常累及血细胞（红细胞、白细胞、血小板）和细胞外组织如肾小球基底膜，引起细胞和组织损害。特异性抗体（IgM或IgG）细胞表面的抗原相结合固定并激活补体细胞膜的损害与溶解抗体的Fc片段及C3b巨噬细胞相应受体结合巨噬细胞介导破坏细胞补体介导的细胞毒反应机制补体介导的细胞溶解典型病例：①血型不符的输血反应这是由于供者红细胞抗原与受者血清中的相应抗体相结合而导致红细胞的溶解；②新生幼驹溶血是由于母体和胎儿抗原性差异所致，母体产生的抗体（IgG）通过胎盘引起胎儿红细胞破坏，导致溶血；③某些药物反应药物作为半抗原与血细胞膜结合形成抗原，激发抗体形成，后者针对血细胞－药物复合物（抗原）而引起血细胞的破坏。2．依赖抗体介导的细胞毒反应（antibodydependentcellularcytotoxity,ADCC）ADCC反应主要与寄生虫或肿瘤细胞的消灭以及移植排斥有关。在本反应中，靶细胞为低浓度的IgG抗体所包绕，IgG的Fc片段可与一些具有Fc受体的细胞（k细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞）相接触而引起靶细胞的溶解，后者需要消耗能量但不涉及吞噬反应或补体的固定。ADCC三、Ⅲ型变态反应又名免疫复合物介导的超敏反应（immunecomplexmediatedhypersensitivity）。原因常见于：有病原（细菌、病毒、寄生虫）等；异体蛋白（血清等）；药物（青霉素、普鲁卡因酰胺等）；自身抗原（变性IgG、核酸等）；肿瘤抗原（肿瘤相关抗原等）；参与的抗体则限于能被补体固定的IgG和IgM，机制免疫复合物沉积引起组织损伤的主要环节是：固定并激活补体产生生物活性介质导致组织损伤及炎症反应固定和激活补体抗原抗体复合物过敏毒素通透性升高渗出白细胞趋化蛋白酶过氧化物血小板凝集微血栓形成组织损伤Ⅲ型变态反应发病机制分类Ⅲ型变态反应因复合物沉积部位的不同，分为局限性与全身性两类：1局限性免疫复合物性变态反应（Arthus反应）是急性免疫复合物性血管炎所致的局部组织坏死，常发生在皮肤，也可发生在肺（如farmerlung）。表现为局部水肿、出血和坏死，血管壁纤维素样坏死明显，常伴有血栓形成，局部的缺血更加重了组织的损害。2全身性免疫复合物病(血清病serumsickness）因抗原抗体在循环中形成可溶性复合物在组织中沉积而致病。血清病常累及肾、心血管、关节滑膜、皮肤等血管丰富组织。血清病表现为短暂的发热、皮肤荨麻疹、关节肿胀、淋巴结肿大和蛋白尿等，血清补体含量明显降低。血管表现为管壁纤维素样坏死伴大量中性粒细胞浸润。类风湿性关节损伤关节软骨滑液与滑膜腔滑膜滑膜增厚骨质损伤炎性滑液关节软骨受损变薄(a)健康关节(b)类风湿性关节炎四、Ⅳ型变态反应（迟发型超敏反应）（Delayedtypehypersensitivity,DTH）系致敏Ｔ细胞接触特异性抗原而引起的。原因是各种细胞内寄生，特别是结核杆菌、病毒、真菌和寄生虫感染所致的免疫损伤反应。典型病例及机制：最经典的例子是结核菌素反应。结核菌素是结核菌的蛋白脂多糖成分。对先前已致敏的个体，皮内注射结核菌素，8～12小时后局部出现硬结。一般在1～3天达到高峰。镜下可见表皮和真皮浅部有多量单核细胞的聚集和多少不等的中性粒细胞浸润，血管通透性明显增高，间质中有较多纤维蛋白的沉积。已致敏机体再次接触特异性抗原CD4＋T细胞激活释放各种生物活性物质－淋巴因子IL－2IFN－γTNF－αMφ活化因子巨噬细胞分泌IL-1等，肉芽肿形成和发展血管内皮细胞增加分泌前列环素提高巨噬细胞的吞噬能力＋Ⅳ型变态反应发病机制肉芽肿的形成过程不同类型超敏反应的特性比较结核病；接触性皮炎；血清病血管炎农民肺肾小球性肾炎输血反应溶血性贫血新生幼驹溶血病哮喘；花粉过敏青霉素过敏；典型病例淋巴细胞转移因子血清抗体对正常个体敏感性转移血管周围炎；多形核粒细胞游开，留下突出的单核细胞急性炎症；主要是多形核粒细胞—脱颗粒的肥大细胞；水肿；嗜酸性粒细胞组织学表现红斑和硬结红斑和水肿—风团块和潮红皮内抗原试验的表现＋24－48小时＋3－8小时—＋30分钟对皮内抗原最强反应时细胞外或细胞表面细胞外细胞表面通常是外源性的如花草粉抗原在T细胞上的受体体液抗体(IgG、M)±CF体液抗体(IgG、IgM)±CF抗体（IgE）结合肥大细胞抗体介导反应Ⅳ型细胞介导的Ⅲ型复合物介导Ⅱ型细胞毒性Ⅰ型过敏性第三节自身免疫性疾病（Autoimmunedisease）一概念自身免疫性疾病是指动物机体正常组织被自身的免疫活性细胞或自身抗体所破坏，而引起自身组织结构或机能发生损害的一种异常免疫过程。从概念来看，应注意的问题：1攻击的靶是动物的正常组织；2攻击的有效成分（武器）是动物自身的免疫活性细胞或自身抗体；3会发生自身组织结构或机能损害；4仍然是机体的免疫活动，只不过是异常活动。二自身免疫性疾病的发病原因和机制1．免疫耐受的丢失对特异性抗原不产生免疫应答的状态称免疫耐受。通常机体对自身抗原是耐受的，下列情况可导致失耐受：TTB不辅助辅助耐受不耐受自身抗原外来抗原抗原性质变异：机体对于原本耐受的自身抗原,由于物理、化学药物、微生物等因素的是影响而发生变性、降解，暴露了新的抗原决定簇。交叉免疫反应：与机体某些组织抗原成分相同的外来抗原称为共同抗原。由共同抗原刺激机体产生的共同抗体，可与有关组织发生交叉免疫反应，引起免疫损伤。2．免疫反应调节异常Th细胞和T抑制细胞（Ts）对自身反应性B细胞的调控作用十分重要，当Ts细胞功能过低或Th细胞功能过度时,则可有多量自身抗体形成。3．遗传因素自身免疫病与遗传因素有较密切的关系，下列事实可说明这一情况：①很多自身免疫病如SLE、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎等均具有家族史。②有些自身免疫病与人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen,HLA）抗原表达类型有联系。三、自身免疫性疾病的共同特点①患者有明显的家族倾向性，不少与HLA抗原基因位点相关，雌性多于雄性；②血液中存在高滴度自身抗体和（或）能与自身组织成分起反应的致敏淋巴细胞；③疾病常呈现反复发作和慢性迁延的过程；④病因大多不明，少数由药物（免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癜）、外伤等所致；⑤可在实验动物中复制出类似人类、其他动物自身免疫病的模型。四、自身免疫性疾病的诊断和类型（一）自身免疫性疾病的诊断标准：1能查出有针对自身组织的抗体或细胞成分（含细胞因子等）；2受损组织中有免疫活性细胞（淋巴或浆细胞）积聚；3高丙球蛋白血症；4变性丙球蛋白及其变性产物或衍生物在病变部位存在；5皮质类固醇一般有较好的疗效；（二）分类原发性：排除已知各种因素（生物性为主）引起的：如自身免疫性溶血性贫血、血小板减少、红斑狼疮等；继发性：继发于其他疾病如马传染性贫血中的贫血。五、家畜自身免疫性疾病1自身免疫性溶血性贫血原发性：见于1－5岁狗。特点是：一般发病急，不并发或继发其他疾病；出现贫血、黄疸、胆红素尿和蛋白尿；抗丙球蛋白实验阳性。继发性：常见的疾病有马传染性贫血、犬红斑狼疮、牛边虫病及牛淋巴肉瘤等；2胶原病以结缔组织尤其是胶原损伤为主，主要损伤血管壁、浆膜、滑膜或组织间质，常见的病变是结缔组织发生纤维素样坏死。此类疾病有：类风湿性关节炎,风湿性心脏病，犬全身性红斑狼疮、等。犬全身性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus,SLE）症状为发热、蝶疹（盘状狼疮）、脱毛、跛行（关节炎）、肾炎、并伴发自身免疫性溶血性贫血及血小板减少性紫瘢。患犬可查出高滴度的自身抗体如抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗DNA抗体、抗甲状腺抗体等，与人类该病一致。3器官特异性自身免疫性疾病较常见的有：鸡甲状腺炎、免疫性不育等。免疫性不育症：在正常哺乳动物体内，有能融解精子和睾丸生殖细胞的抗体存在,正常时不会影响受精。一旦雄性动物睾丸受损，基膜破坏，自然抗体进入睾丸组织可引起不育。(Immunodeficiencydisease,IDD)第三节免疫缺陷病一、免疫缺陷病概念：是免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、分化、增殖和代谢异常，并导致免疫功能障碍所出现的临床综合症。二、分类及原因有二种分类方法：依据免疫功能的特异性可分为特异性和非特异性免疫缺陷病；依据发生原因分为原发性和继发性免疫缺陷病，均会导致免疫功能低下或缺失，易发生严重感染或肿瘤。1.原发性免疫缺陷病：遗传因素导致免疫系统器官发育不全。2.继发性免疫缺陷病：--伴随其它疾病继发性免疫缺陷病的原因原发性、继发性免疫缺陷病的分类三、常见的家畜免疫缺陷病(一)．特异性免疫缺陷病1T细胞缺陷或细胞免疫缺陷病1）原发性：牛先天性胸腺发育不全、淋巴细胞减少性免疫缺陷(如阿拉伯马驹的免疫缺陷症)；牛先天性胸腺发育不全：是致死性、常染色体隐性遗传性疾病。犊牛4－8周呈现脱毛、皮肤角化不全、荨麻疹和胸腺发育不全。检查：外周淋巴细胞减少、血清蛋白浓度正常，胸腺只有正常的1/5，皮质和髓质也没有多少淋巴细胞。淋巴结和脾脏缺乏淋巴细胞，易继发细菌感染。2）继发性：病毒感染如免疫抑制病毒：AIDS、猫免疫缺乏病毒（FAIDS）、牛病毒性腹泻病毒、犬瘟热病毒等抑制CD4+；长期接受免疫抑制剂或放射线治疗。2B细胞缺陷或免疫球蛋白缺陷病1）原发性：马的无丙球蛋白血症、牛的选择性无免疫球蛋白血症。马无丙球蛋白血症(Agamaglobulinemia)：性连锁遗传性疾病，只发生在雄性