外周神经系统药物

28第二章外周神经系统药物外周神经系统包括脑神经和脊神经，发出大量神经纤维分布至全身各器官和组织中。外周神经系统可区分为传入神经纤维和传出神经纤维两大类，故外周神经系统药物包括传出神经药物和传入神经药物两大部分。第一节传出神经药物学习要点一、概述：1．传出神经的分类：①传出神经系统按解剖学分为植物神经(又称自主神经)系统和运动神经系统两大类，前者可分为交感神经和副交感神经，主要支配心脏、平滑肌、腺体和眼睛等效应器；后者支配骨骼肌。②传出神经的递质主要有乙酰胆碱(Ach)和去甲肾上腺素(NA)。了解它们的生物合成、贮存、释放、再摄取、灭活及与受体结合等环节。传出神经按其末梢所释放的递质不同，将其分为胆碱能神经和NA能神经(又称肾上腺素能神经)，它们与解剖学分类的关系：胆碱能神经包括：植物神经的全部节前纤维，副交感神经的全部节后纤维，支配汗腺和骨骼肌血管的交感神经节后纤维和运动神经。肾上腺素能神经包括大多数交感神经的节后纤维。③传出神经的受体分为胆碱受体和肾上腺素受体。胆碱受体可分为毒蕈碱型胆碱受体(M胆碱受体或M受体)和烟碱型胆碱受体(N胆碱受体或N受体)，前者又可分为M1和M2受体两种亚型，后者又可分为Nl和N2受体两种亚型。肾上腺素受体可分为α型肾上腺素受体(α受体)和β型肾上腺素受体(β受体)，前者又可分为α1和α2受体两种亚型，后者又可分为β1和β2受体两种亚型。了解传出神经所支配效应器的受体分布及其生理效应。分布在神经末梢突触前膜上的受体参与神经递质释放的调控。传出神经递质与受体结合后，通过受体—效应器偶联机制，如受体与酶的偶联、受体与离子通道的偶联等，致使靶细胞产生一系列生物化学过程的改变，进而产生生理效应。N2受体：分布于骨骼肌N1受体：分布于神经节和肾上腺髓质α受体β受体α1受体:分布于皮肤粘膜及内脏血管、瞳孔开大肌及腺体肾上腺素受体α2受体:主要分布于突触前膜β1受体：主要分布于心脏β2受体：分布于骨骼肌血管、冠状动脉、支气管、胃肠平滑肌M受体：分布于心血管、腺体、眼、胃肠平滑肌、支气管平滑肌等。胆碱受体N受体29传出神经受体的主要类型及分布：2．传出神经系统药物作用的基本方式有：①直接作用于受体，药物与受体结合后，产生与递质相似的作用，称拟似药；或阻断受体，产生与递质相反的作用，称拮抗药。②药物可通过影响递质的生物合成、代谢转化、释放、贮存和再摄取等环节来发挥作用。传出神经系统药物根据其作用方式和对受体作用的选择性，将其分为拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、抗肾上腺素药和抗肾上腺素能神经药五大类。3．传出神经递质合成、储存、释放及消除方式。4.传出神经系统药物的基本作用及药物分类。5.传出神经受体激动后产生效应的分子机制。二、拟胆碱药拟胆碱药按其作用方式不同，可分为直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动药和间接作用的抗胆碱酯酶药两大类。胆碱受体激动药可激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。乙酰胆碱的主要作用为激动毒蕈碱型胆碱受体（M胆碱受体）和烟碱型胆碱受体（N胆碱受体）。了解M样作用和N样作用的概念。氨甲酰胆碱的特点。毛果芸香碱为直接作用于M胆碱受体的拟胆碱药，它对眼和腺体的作用最明显，具有缩瞳、降低眼内压和调节痉挛等作用，另外，可使汗腺、唾液腺分泌明显增加。了解其作用机制。主要用于治疗青光眼和虹膜炎。全身用药可解救阿托品等抗胆碱药中毒。新斯的明和毒扁豆碱为易逆性抗胆碱酯酶药，它们可逆性地抑制该酶，使Ach在体内堆积，表现出M样和N样作用。新斯的明抗胆碱酯酶的作用机制。它对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强。兴奋骨骼肌的作用尤为明显，其机制为何?用于治疗重症肌无力、腹气胀和尿潴留、阵发性室上性心动过速、竞争性肌松药过量中毒和阿托品中毒。毒扁豆碱对眼和中枢的作用特点。主要用于青光眼，吸收作用可用于中药麻醉催醒和阿托品等抗胆碱药中毒。吡斯的明、安贝氯铵和加兰他敏的作用特点及临床应用。三、抗胆碱药（胆碱受体阻断药）本类药能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，但却能妨碍Ach或胆碱受体激动药与胆碱受体结合，从而拮抗拟胆碱作用。按其作用选择性的不同可分为M(M1、M2、M3)胆碱受体阻断药和神经节(N1)、神经肌肉接头胆碱受体(N2)阻断药。胆碱能神经兴奋时的效应M效应：心脏抑制、血管扩张、腺体分泌、胃肠和支气管平滑肌收缩、瞳孔缩小N效应：骨骼肌收缩、神经节兴奋、肾上腺髓质分泌增加去甲肾上腺素能神经兴奋时的效应α效应:皮肤粘膜及内脏血管收缩、瞳孔扩大、汗腺分泌β效应：心脏兴奋、骨骼肌血管和冠状动脉扩张、胃肠道和支气管平滑肌松弛301．M胆碱受体阻断药本类药物的作用机制是竞争性地对抗Ach或拟胆碱药对M受体的激动作用。代表药物为阿托品。阿托品与M胆碱受体结合后(由于内在活性小，一般不产生激动作用，却能阻断Ach或胆碱受体激动药与受体结合)，竞争性地拮抗Ach或胆碱受体激动药对M胆碱受体的激动作用。该药作用广泛，不同效应器官上的M受体对阿托品的敏感性不同，故对其作用各异。对心血管、平滑肌、腺体、眼睛及中枢神经的作用，临床用途，不良反应及中毒时的症状和解救原则。[药理作用]①腺体：抑制腺体分泌，对唾液腺与汗腺的作用最为敏感。②眼：使瞳孔括约肌和睫状肌松弛，出现扩瞳、升高眼内压和调节麻痹。③平滑肌：松弛多种内脏平滑肌，尤其对过度活动或痉挛的平滑肌的作用更为显著；能使尿道和膀胱逼尿肌的张力和收缩幅度降低。④心脏：较大剂量阻断窦房结M2受体，使心率加快，拮抗迷走神经过度兴奋所致的传导阻滞和心律失常。⑤血管血压：大剂量可引起皮肤血管舒张及直接舒张血管作用。⑥中枢神经系统：较大剂量可引起中枢兴奋，中毒剂量有明显中毒症状。[临床应用]用于胃肠绞痛，疗效较好，对胆绞痛和肾绞痛的疗效较差，常与哌替啶合用；麻醉前给药可预防吸入性肺炎的发生；眼科可用于虹膜睫状体炎，验光配眼镜和检查眼底；对心血管系统的影响，可用于治疗缓慢型心律失常，大剂量尚可抢救锑剂中毒所致的严重室性心律失常及阿斯综合症，对多种感染中毒性休克有对抗作用；阿托品是解救有机磷酸酯类中毒的重要药物。[不良反应]口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大及皮肤潮红；禁用于青光眼及前列腺肥大患者。山莨菪碱的外周和中枢作用特点及其临床应用。东莨菪碱的外周和中枢作用特点及其临床应用。了解阿托品的合成代用品后马托品、托品酰胺、丙胺太林、托吡卡胺、环喷托酯和尤卡托品的作用特点及其临床应用。合成解痉药有溴丙胺太林、戊沙溴铵、贝那替秦等。选择性M1受体阻断药哌仑西平均可抑制胃酸及蛋白酶的分泌，用于治疗消化性溃疡及支气管阻塞性疾病。2．N胆碱受体阻断药该类药物分为作用于N1胆碱受体的抗胆碱药(神经节阻断药)和作用于N2胆碱受体的抗胆碱药(骨骼肌松弛药)。神经节阻断药对交感神经节和副交感神经节均有阻断作用，作用复杂，不良反应多且严重，所以只用于其他降压药无效的急进型高血压、高血压脑病和高血压危象的紧急降压，故用于主动脉瘤手术，能有效地防止因手术剥离而撕拉组织所造成的交感神经反射，使病人血压不致明显升高。有些药物尚可用于麻醉时控制降压，以减少手术中出血。药物有美卡拉明、樟磺咪芬等。骨骼肌松弛药与神经肌肉接头处运动终板膜上的N2受体结合，阻碍神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。根据其作用机制不同分为去极化型和非去极化型两类。（1）除极化型肌松药与神经肌肉接头后膜的胆碱受体结合，产生与Ach相似但较持久的除极化作用，使神经肌肉接头后膜的N胆碱受体不能对Ach起反应。此时神经肌肉的阻滞方式已由除极化转变为非除极化，前者为I相阻断，后者为Ⅱ相阻断，从而使骨骼肌松弛。31其特点为：最初可出现短时肌束颤动；连续用药可产生快速耐受性；抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗其肌松作用，反能加强之；治疗剂量并无神经节阻滞作用。琥珀胆碱对喉肌松弛作用较强，静脉注射适用于气管内插管等短时手术，静脉滴注可用于长时间手术。过量可致呼吸肌麻痹，需备有人工呼吸机。中毒时不能用新斯的明解救。(2)非除极化型肌松药(又称竞争型肌松药)这类药物能与Ach竞争神经肌肉接头的N胆碱受体，能竞争性阻断Ach的除极化作用，使骨骼肌松弛。抗胆碱酯酶药可拮抗其肌松作用。该类药主要有筒箭毒碱、苄基异喹啉类筒箭毒碱、泮库溴铵、阿曲库铵、多库铵、米库铵和类固醇铵类潘库铵、哌库铵、罗库铵和维库铵等。筒箭毒碱静脉注射后3min~6min起效，使快速运动肌如眼部肌肉首先松弛，尔后可见四肢、颈部和躯干肌肉松弛，继之肋间肌松弛。如剂量加大，最终可致膈肌麻痹，呼吸停止。四、拟肾上腺素药该类药物都是通过激动肾上腺素受体而发挥作用的，其作用方式有：①直接激动受体；②通过促进肾上腺素能神经末梢释放NA，间接激动受体。拟肾上腺素药的基本化学结构是β—苯乙胺。根据化学结构不同将其分为儿茶酚胺和非儿茶酚胺两大类。该类药物作用相似，只是在作用方式、受体的选择性、作用强度以及作用持续时间上有所不同。根据药物对肾上腺素受体亚型的选择性不同，将拟肾上腺素药分为三类：①α受体和β受体激动药，包括肾上腺素、麻黄碱和多巴胺；②主要激动α受体的药物，包括NA、间羟胺、去氧肾上腺素和甲氧胺；③主要激动β受体的药物，包括异丙肾上腺素、多巴酚丁胺、沙丁胺醇和特布他林。[药理作用]对α受体和β受体均有强大的激动作用。①对心脏：兴奋β1受体，加强心肌收缩性，加快传导，加速心率，提高心肌的兴奋性。如剂量大或静脉注射过快，可引起心律失常。②对血管：主要作用于小动脉及毛细血管前括约肌，以皮肤粘膜血管收缩力最强烈，肾血管也显著收缩；对脑和肺血管收缩作用微弱；在骨骼肌和肝脏的血管平滑肌上β2受体占优势，使血管舒张；也能舒张冠状血管。③对血压：低浓度静脉滴注可兴奋心脏，使心排出量增加，收缩压升高，舒张压不变或下降；较大剂量静脉注射时，使收缩压和舒张压均升高。④对平滑肌：激动支气管平滑肌的β2受体，发挥强大的舒张作用。β受体的激动作用可使膀胱逼尿肌舒张；α受体的激动作用使三角肌和括约肌收缩，可引起排尿困难和尿潴留。⑤对代谢：可致肝糖原分解，升高血糖。[临床应用]①心脏骤停。用于溺水、麻醉和手术过程中的意外、药物中毒、传染病和心脏传导阻滞等所致的心脏骤停。②过敏性休克。肾上腺素激动α受体，收缩小动脉和毛细血管前括约肌，降低毛细血管的通透性；激动β受体可改善心功能，缓解支气管痉挛，减少过敏介质释放，扩张冠状动脉，可迅速缓解过敏性休克的临床症状。③支气管哮喘急性发作。④与局麻药配伍应用，可增强疗效，减少不良反应的发生。⑤局部止血。不良反应和用药注意事项。麻黄碱既激动α受体，也激动β受体。其作用方式是：①直接激动受体；②促进NA能神经末梢释放NA，它对心血管系统、支气管平滑肌和中枢神经系统的作用特点。临床应用与不良反应。能产生快速耐受性。多巴胺既激动α受体和β受体，也激动多巴胺受体。①对心血管系统，低浓度时主要32与位于肾脏、肠系膜和冠脉的多巴胺受体(D1)结合，使血管舒张；高浓度的多巴胺可作用于心脏β1受体，使心肌收缩力加强，心排出量增加；继续增加给药浓度，多巴胺可激动血管的α1受体。②对肾脏，舒张肾血管，使肾血流量增加。临床应用于各种休克。NA对α受体有强大的激动作用，对β1受体也有一定的影响，而对β2受体作用甚弱。其药理作用主要表现在心血管系统，它对心脏、血管和血压的作用特点。临床应用、不良反应和用药注意事项。间羟胺、去氧肾上腺素和甲氧胺的作用特点和临床应用。异丙肾上腺素对β1受体和β2受体均有强大的激动作用，而对α受体几无影响。主要药理作用为:①对心脏：对心脏β1受体具有强大的激动作用，表现为正性肌力和正性频率作用，加快心率、加速传导的作用较强，心肌耗氧量明显增加，对窦房结有显著兴奋作用，也能引起心律失常。②对血管和血压：对血管有舒张作用，主要是激动β2受体，使骨骼肌血管舒张。③对支气管平滑肌：可激动β2受体，舒张支气管平滑肌。④其他：能增加组织的耗氧量。临床应用于：①支气管哮喘，用于控制支气管哮喘急性发作，舌下或喷雾给药，疗效快而强。②房室传导阻滞，治疗Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞。③心脏骤停，高度房室传导阻滞或窦房结功能衰竭而并