外周神经系统药物

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外周神经系统药物Peripheralnervoussystemdrugs2本章内容拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药抗肾上腺素药H1受体拮抗剂局部麻醉药第一节拟胆碱药物Cholinergicdrugs4乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)化学递质•交感神经节前纤维•副交感神经节前节后纤维•运动神经纤维OON+5乙酰胆碱的生物合成ACh在突触前神经细胞内合成6胆碱受体的作用神经冲动使ACh释放、与突出后膜上的胆碱受体结合,产生作用ACh之后被乙酰胆碱酯酶水解失活。•胆碱和乙酸胆碱被主动再摄取,储存在突触前神经末梢7乙酰胆碱的水解乙酰胆碱酯酶乙酸8胆碱能神经系统药物分类拟胆碱药•胆碱受体激动剂•乙酰胆碱酯酶抑制剂抗胆碱药9胆碱受体分类OHON+NN毒蕈碱(muscarine)敏感M受体•副交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜上烟碱(nicotine)敏感N受体•神经节细胞和骨骼肌细胞膜上毒蕈碱烟碱10M样和N样作用拟胆碱药与M受体产生M样作用•手术后腹气胀•尿潴留•降低眼内压,治疗青光眼•缓解肌无力•治疗阿尔茨海默症及其他老年痴呆症作用于N受体产生N样作用•实验室工具药胆碱受体激动剂12氯贝胆碱氯贝胆碱(bethanecholchloride)(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵(±)-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchlorideN+ONH2OCl-13发现N+OON+ONH2OCl-先导化合物Ach结构改造14乙酰胆碱不能用于临床乙酰胆碱具有十分重要的生理作用在胃部极易被酸水解在血液中也易被化学水解或胆碱酯酶水解选择性不高无临床应用价值15对乙酰胆碱进行结构改造ACh结构分为三部分•季铵基•亚乙基桥(乙撑基)•乙酰氧基N+OO16季铵基季铵基是ACh活性必需结构•P、As、S、Se取代N原子,活性均低于Ach•用C取代N原子,无活性•季铵基上的取代基以甲基最好N+OO17亚乙基桥五原子规则•季铵N原子与乙酰基末端H之间,不超过5个原子的距离(H-C-C-O-C-C-N)才能获得最佳拟胆碱活性•改变主链长度,活性随主链长度增加而迅速下降•甲基取代在α位,N样作用大于M样作用•甲基取代在β位,M样作用与ACh相当18乙酰氧基活性下降•丙酰、丁酰取代,活性下降抗胆碱作用•乙酰氧基上的氢被芳环取代增加稳定性•氨甲酰基取代乙酰氧基N+OO19ACh构效关系20氯贝胆碱,最成功的一例N+ONH2OCl-21氯贝胆碱的制备氯代异丙醇和光气反应,再经酰胺化和氨解ClOHClOClOClONH2ON+ONH2OCOCl2NH3EtOHN(CH3)322氯贝胆碱的作用M胆碱受体激动剂对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高对心血管系统的作用无影响临床上用于•手术后腹气胀•潴留尿•胃肠道或膀胱功能异常23同类药物卡巴胆碱毛果芸香碱毒蕈碱醋克立定24M受体激动剂研究热点治疗阿尔茨海默症(alzheimer’sdisease,AD)认知障碍疾病选择性中枢拟胆碱药物较有希望占诺梅林xanomeline乙酰胆碱酯酶抑制剂26乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂,又称抗胆碱酯酶药不与胆碱能受体直接作用,属间接拟胆碱药可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂在临床上用于•治疗重症肌无力和青光眼•新上市的老年性痴呆症27乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制N+OCCH3ONHNHis-OCGluOSerOHN+OHNHNHis-OCGluOSerOCCH3ONHNHis-OCGluOSerOOHHCH3CONHNHis-OCGluOSerOHACh-AChE可逆复合物乙酰化酶广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶28溴新斯的明溴新斯的明(neostigminebromide)溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromideN+(CH3)3Br-ONOH3CCH329结构特点ONON+氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分.X-X=-Br,-CH3SO430发现ONON+二甲氨基甲酸酯不易水解芳香铵代替三环结构季铵基降低中枢作用,增强胆碱酯酶选择性NNOHNO毒扁豆碱physostigmine31毒扁豆碱毒扁豆碱(physostigmine)从西非洲出产的一种毒扁豆中提取得到临床上第一个抗胆碱酯酶的药物,治疗青光眼选择性低,毒性大,已少用32溴新斯的明的合成间氨基苯酚为原料,经甲基化,酯化,季铵化即得到本品HONH2HONNaONONON(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3ONON+Br-33理化性质鉴别反应•加NaOH溶液,加热水解生成间二甲氨基酚钠盐,加入重氮苯磺酸试液,偶合成偶氮化合物显红色ONON+Br-NaONNaONNNSO3NaNaOHNNClSO3NaNaOH34吸收与代谢溴新斯的明口服后在肠内有一部分被破坏•口服剂量远大于注射剂量代谢产物是酯水解产物•溴化3-羟基-苯基三甲铵•口服后尿内无原型药物排出35作用机制乙酰胆碱酯酶可逆性抑制剂也是乙酰胆碱酯酶的底物•催化反应的第二步,释放出原酶和氨基甲酸的速度比乙酰胆碱慢(几分钟vs几十毫秒)36作用新斯的明临床上用于•重症肌无力•手术后腹气胀•尿潴留剂型•溴新斯的明供口服•甲硫酸新斯的明供注射37同类药物NNOHNON+ONOBr-N+ONOBr-毒扁豆碱physostigmine溴吡斯的明pyridostigminebromide苄吡溴铵benzpyriniumbromide毒性只有溴新斯的明的1/538不可逆胆碱酯酶抑制剂AChE被一些特殊基团酰化,生成的酯不易水解在相当长一段时间酶处于失活状态•使体内ACh浓度增高•引起支气管收缩,继之惊厥,最终死亡常用作杀虫剂和战争毒气39杀虫剂对酸磷苯硫磷马拉硫磷40军用毒气塔崩沙林梭曼41非典型的抗胆碱酯酶药典型的抗胆碱酯酶药•药物本身是胆碱酯酶的底物非典型的抗胆碱酯酶药•药物不是胆碱酯酶的底物•可逆性的占据酶的活性部位,使之在一定时间内不能催化乙酰胆碱的水解•主要用于治疗阿尔茨海默症和老年痴呆42NNH2他克林tacrineNOOOHCl盐酸多奈哌齐donepezilhydrochloride43本节重点药物溴新斯的明•AChE可逆性抑制剂•间接作用的拟胆碱药•代谢产物是水解产物ONON+Br-第二节抗胆碱药anticholinergicdrugs45抗胆碱药的分类抗胆碱药按作用部位分类M受体拮抗剂•抑制腺体分泌,散瞳,加速心率,松弛支气管和胃肠道平滑肌N受体拮抗剂•N1受体阻滞剂降血压•N2受体阻滞剂肌肉松弛药,辅助麻醉46硫酸阿托品硫酸阿托品(atropinesulphate)茄科生物碱类M受体拮抗剂NOOHO2H2SO4H2O47结构特点NOHOHOHO莨菪醇和莨菪酸形成酯称为莨菪碱(hyoscyamine)又名天仙子胺*手性碳,阿托品是莨菪碱的外消旋体莨菪醇莨菪酸*48托品Tropine的立体化学N12345678NOHHNOHH椅式构象船式构象托烷(莨菪烷)Tropane有两个手性碳原子C-1和C-5,但由于内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5,由于内消旋也无旋光性。49托品酸的立体化学NOOCH3OHH*•天然:S-(-)-托品酸•托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化,故Atropine为外消旋体。•左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍•左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍,毒性更大•所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。50阿托品的来源从植物中提取或全合成从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中提取•粗品经氯仿回流,或冷稀碱处理外消旋化NOOHONOOHO51理化性质碱性•阿托品碱性较强,水溶液能使酚酞呈红色水解性•酯键在中性和弱酸性条件下稳定•碱性条件下易水解,生成莨菪醇和消旋的莨菪酸NOOHO52Vitali反应莨菪酸的特异性反应初显紫色,后转暗红色,最后颜色消失Vitali反应53体内代谢阿托品在肝脏代谢几种代谢物,包括托品和托品酸54作用临床应用•治疗各种内脏绞痛•麻醉前给药•眼科用于睫状肌炎症和散瞳•解毒(有机磷类中毒)常引起多种不良反应•药理作用广泛55阿托品的结构改造缺点•具有外周和中枢M受体拮抗作用•对M1、M2受体缺乏选择性做成季铵盐•降低酯溶性,难于透过血脑屏障,无中枢作用56阿托品结构改造的产物57茄科生物碱类M受体拮抗剂NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱AnisodineNOOCH3OHOOH58Scopolamine的半合成类似物R=-CH3甲溴东莨菪碱ScopolamineMethobromideR=-C2H5氧托溴铵OxitropiumBromideR=-C4H9丁溴东莨菪碱ScopolamineButylbromide.Br-N+OOHOOH3CRN+OOOCH3H3CSSOH.Br-噻托溴铵TiotropiumBromide支气管胃肠道合成的M受体拮抗剂60溴丙胺太林溴丙胺太林(propanthelinebromide)普鲁本辛(probanthine)溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-占吨-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙铵N-Methyl-N-(1-methylethyl)-N-[2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy)ethyl]-2-propanaminiumbromideOOON+61溴丙胺太林的作用较强的抗外周M受体作用弱的神经节阻断作用对胃肠道平滑肌有选择性62合成M受体拮抗剂NCH3OCOCHCH2OHAtropine药效基本结构:氨基乙醇酯酰基上的大基团:阻断M受体功能CR1R3R2X(C)nN+R4R5合成M受体拮抗剂的结构通式63合成M受体拮抗剂的构效关系1、R1和R2部分为较大基团,通过疏水性力或范德华力与M受体结合,阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时,可产生强的拮抗活性,尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大,如R1和R2为萘基时则无活性。CR1R3R2X(C)nN+R4R564合成M受体拮抗剂的构效关系2、R3可以是H,OH,CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时,可通过形成氢键使与受体结合增强,比R3为H时抗胆碱活性强,所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。CR1R3R2X(C)nN+R4R565合成M受体拮抗剂的构效关系3、X是酯键-COO-,氨基醇酯类X是-O-,氨基醚类将X去掉且R3为OH,氨基醇类将X去掉且R3为H,R1为酚苯基氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺,氨基酰胺类CR1R3R2X(C)nN+R4R566OON+CH3CH3OHBr-ONCH3CH3CH3NOHOHH3CHNCH3CH3H3CH3CNOOHCH3N.I-N+H3CCH3CH3CH3NH2OH3C格隆溴铵奥芬那君丙环定托特罗定托吡卡胺异丙碘铵67合成M受体拮抗剂的构效关系4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离,以n=2为最好,碳链长度一般在2~4个碳原子之间,再延长碳链则活性降低或消失。CR1R3R2X(C)nN+R4R568M受体亚型选择性拮抗剂对M受体亚型有选择性哌仑西平和替仑西平•选择性拮抗胃肠道M1受体•对平滑肌、心肌、唾液腺等M受体亲和力低HNNNOONNCH3NHNOONNCH3SCH3哌仑西平Pir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