90β-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类抗生素Beta-LactamAntibiotics抗菌药物发展简史1929年，弗来明(AlexanderFleming)发现青霉素。194O年，弗劳雷(Florey)分离提纯青霉素成功。1950年:链霉囊、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素。60年代:1959年英国Beecham研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6—氨基青霉烷酸(6--APA)成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。70年代:头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。80年代:第三代头孢菌素类、单环类、B-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。90年代--现在，针对细菌耐药性开发新品种。主攻β-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药。分类ClassificationPenicillinsCephalosporinsOtherβ-LactamAntibioticsβ-lactamaseinhibitorsmechanisms作用于青霉素结合蛋白（penicillin-bindingproteins，PBPs），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶（autolysins）溶解而产生抗菌作用。肽聚糖合成中的交叉连接ResistanceMechanisms(1)Producingβ-lactamase:nearlyallbacteriacanproduceβ-lactamaseaftercontactingwithβ-lactams;(2)TheaffinityofdrugtoPBPsdecreases;(3)Theconcentrationintargetsiteistoolow:a)Lackofporinprotein,suchasOmpF,decreasesdrugpermeability.b)Increasingofactiveeffluxreducesthedruginbacteria;(4)LackofautolyticenzymeorPBPs.penicillins基本结构均含有母核-6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid,6-APA）penicillins——窄谱青霉素类PenicillinG(Benzylpenicillin)PenicillinG-AntimicrobialspectrumG＋cocci:Gram-positivebacilli:Gram-negativecocci:Spirochetes:PenicillinG-Clinicaluses主要用于各种球菌，革兰氏阳性杆菌，螺旋体所致的感染1．首选用于溶血性链球菌、肺炎双球菌、螺旋体感染；2．也可用于革兰氏阳性杆菌感染、炭疽、气性坏疽等；3．金黄色葡萄球菌、淋球菌感染需经药敏实验证明为敏感菌株方可使用。PenicillinG-adversereactions1．allergicreaction2.Herxheimerreaction3．Hyperkalemia4．肌肉疼痛5．青霉素脑病6．菌群失调Acidstable(oraladministration)β-lactamasenon-stablepenicillins青霉素V（phenoxymethypenicillin,penicillinV）本类药物耐酸，口服吸收好，但不耐酶，抗菌谱与penicillinG相同，抗菌活性较弱，故不宜用于严重感染。Penicillinase-resistantpenicillins苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)与氟氯西林(flucloxacillin)耐酶、耐酸主要用于耐penicillinG的金黄色葡萄球菌感染不良反应较少Broadspectrumpenicillins氨苄西林(ampicillin)阿莫西林(amoxycillin)匹氨西林(Pivampicillin)Antipseudomonalpenicillins(carbenicillin，羧苄青霉素)哌拉西林（piperacillin，氧哌嗪青霉素）Anti-G–bacillipenicillins美西林（mecillinam）和替莫西林（temocillin），供口服用的有匹美西林（pivmecillinam）本类药对G-杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，对G+菌作用弱。本类药为抑菌药，若与作用于其他PBPs的抗菌药合用可提高疗效。CephalosporinsCephalosporinsarethesemisyntheticantibioticsfrom7-aminocephalosporanicacid(7ACA)—thecephemnucleusofcephalosporins.First-generationCephalosporins①对G＋菌包括对penicillin敏感菌及对penicillin耐药的产酶金葡菌的抗菌作用优于第二、三代头孢菌素，对G－菌的作用较弱，对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效；②对青霉素酶稳定，但对G－菌产生的β-lactamase不稳定；③某些品种有不同程度的肾毒性。头孢氨苄（cefalexin，先锋霉素Ⅳ）头孢羟氨苄（cefadroxil）Second-generationCephalosporins①对G＋菌的作用不如第一代头孢菌素，而对G－菌的抗菌作用明显增强，对奈瑟菌属及厌氧菌均有效，但对铜绿假单胞菌无效；②对多种β-内酰胺酶较稳定；③肾毒性比第一代头孢菌素低。头孢克洛(cefaclor)Third-generationCephalosporins①对G＋菌的抗菌作用不如第一、二代，而对G－杆菌有强大抗菌作用，明显超过第一、二代，抗菌谱亦扩大，对铜绿假单胞菌、厌氧菌、消化球菌等有不同程度抗菌作用；对G－菌产生的β-内酰胺霉高度稳定；③组织穿透力强，体内分布广，脑膜有炎症时在脑脊液中能达到有效药物浓度；④对肾脏基本无毒性。头孢噻肟(cefotaxime)头孢曲松（ceftriaxone）Fourth-generationCephalosporins①抗菌谱更广，对G－菌作用优于第三代，对某些第三代头孢菌素耐药菌有抗菌活性；②对大多数厌氧菌有抗菌活性；③对β-内酰胺霉(包括青霉素酶和头孢菌素酶)高度稳定。头孢利定（cefclidin）头孢匹罗(cefpirome)。Otherβ-lactams一、碳青霉烯类（carbopenems）二、头霉素类（cepharmycins）三、氧头孢烯类（oxacephalosporins）四、单环β-内酰胺类（monobactams）β-lactamaseinhibitors一、β-lactamaseinhibitors克拉维酸（clavulanicacid，棒酸）舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）β-内酰胺酶抑制药及其复方制剂二、β-内酰胺类抗生素的复方制剂①广谱青霉素与β-内酰胺酶抑制药：如氨苄西林和舒巴坦，阿莫西林和克拉维酸；②抗铜绿假单孢菌广谱青霉素与β-内酰胺酶抑制药：如哌拉西林和他巴唑坦、替卡西林和克拉维酸；③第三代头孢菌素与β-内酰胺酶抑制药：如头孢哌酮与舒巴坦、头孢噻肟与舒巴坦；④碳青霉烯类与肾脱氢肽酶抑制药：如亚胺培南与西司他丁；⑤碳青霉烯类与氨基酸衍生物：如帕尼培南与倍他米隆；⑥广谱青霉素与耐酶青霉素：如氨苄西林与氯唑西林。复方制剂抗菌药辅助药给药途径优立新奥格门汀,安灭菌他唑星替门汀,特美汀舒普深新治菌泰能克倍宁氨唑西林,白萝仙新灭菌氨苄西林阿莫西林哌拉西林替卡西林头孢哌酮头孢噻肟亚胺培南帕尼培南氨苄西林阿莫西林舒巴坦克拉维酸他唑巴坦克拉维酸舒巴坦舒巴坦西司他丁倍他米隆氯唑西林氟氯西林常用的复方制剂im,ivpoivim,ivim,ivim,ivivimim,ivpopo,im,iv