多重耐药菌抗菌药物方案选择

多重耐药菌抗菌药物方案选择临床药师组成都军区昆明总医院药学部成都军区昆明总医院回顾成都军区昆明总医院抗菌药物的PK/PD参数ctt1/2TmaxCmaxAUC常用PK参数：血浆半衰期（t2/1）表观分布容积（Vd）曲线下而积（AUC）达峰时间（Tmax）达峰浓度（Cmax）成都军区昆明总医院抗菌药物的PD参数最低抑菌浓度（MIC）最低杀菌浓度（MBC）抗生素后效应（PAE）成都军区昆明总医院PK/PD结合参数AUC/MIC(AUIC)：指在血药浓度时间曲线图中MIC以上的AUC部分。Cmax/MIC：抗菌药物血药峰浓度(Cmax)与最低抑菌浓度(MIC)的比值。TMIC：表示在给药后，血药浓度大于MIC的持续时间。成都军区昆明总医院时间依赖型抗菌药物浓度依赖型抗菌药物抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度Cmax，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。CC4~5MIC效应效应不良反应成都军区昆明总医院1.52.53.54.55.56.57.58.59.502461.52.53.54.55.56.57.58.59.502461.52.53.54.55.56.57.58.59.502468control1/4MICMIC4MIC16MIC64MICTime（h）LogCFUTobramycin妥布霉素Ciprofloxacin环丙沙星Ticarcillin替卡西林成都军区昆明总医院抗菌药类别PK/PD参数药物时间依赖性（短PAE）TMIC％青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素时间依赖性（长PAE）AUC/MIC四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素浓度依赖性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B目前较公认的抗菌药物PK/PD分类成都军区昆明总医院TMICCtCmaxAUC/MIC（AUIC）MICCmaxCmax/MICPAE成都军区昆明总医院作用机制成都军区昆明总医院分类抗生素β-内酰胺类青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、酶抑制剂；氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素类、四环素类、氯霉素类、多肽类；合成抗菌药喹诺酮类、硝基咪唑类、磺胺类；抗真菌药物抗真菌抗生素、合成抗真菌药；成都军区昆明总医院β-内酰胺类其它β-内酰胺类青霉素类头孢菌素类β-内酰胺类•窄谱--青霉素G•耐酸--青霉素V•耐酶--苯唑、氯唑、氟氯•广谱--氨苄、阿莫•铜绿假单胞--羧苄、替卡、哌拉、阿洛•主要作用于G---美、替莫•一代--唑林、拉定、氨苄、硫脒、替唑•二代--呋辛、替安、孟多、克洛•三代--曲松、噻肟、哌酮、他啶、地嗪•四代--噻利、匹罗、唑兰、吡肟•头霉素--西丁、美唑、米诺•碳青霉烯--亚胺、美罗、比阿•单环--氨曲南•酶抑制剂--克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦成都军区昆明总医院β-内酰胺------青霉素类窄谱青霉素青霉素G抗菌作用强，在细菌繁殖期有高度抗菌活性，为治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染的首选药；可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗；耐酸青霉素青霉素V抗菌谱与青霉素相似，作用弱，仅用于轻症感染。（口服）；成都军区昆明总医院广谱青霉素阿莫西林、氨苄西林耐酸，不耐酶，对G+菌、G-菌有效，但对铜绿假单胞菌无效。抗铜绿假单胞菌青霉素哌拉西林、阿洛西林、替卡西林不耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对铜绿假单胞菌有效，G-菌作用强；常将这类药物与酶抑制剂制成复合青霉素使用，如临床上常用的哌拉西林舒巴坦、三唑巴坦；成都军区昆明总医院β-内酰胺------头孢菌素类一代二代三代四代抗G+抗G-肾毒性酶稳定性头孢菌素类是临床上使用最广泛的抗生素活性高、毒性低、抗菌谱广临床上最易滥用和耐药的抗生素成都军区昆明总医院第一代头孢菌素特点对G+，包括产酶金葡菌有一定作用，仅对肠杆菌科少数细菌有效；头孢唑林强于头孢拉定，头孢硫脒对肠球菌有一定的活性；对β-内酰胺酶的稳定性较差；头孢拉定强于头孢唑林，；具有不同程度肾毒性，对血脑屏障穿透性差。为清洁切口预防性使用抗菌药物的主要品种。成都军区昆明总医院第二代头孢菌素特点对革兰阳性菌和部分肠杆菌科细菌均具相当活性。对G+作用与第一代相仿或略低，对G-作用强于第一代，差于第三代；对β内酰胺酶稳定性增高对β内酰胺酶稳定性增高。部分品种可穿透进入炎症CSF中头孢呋辛穿透性较高(17-30%)，其次头孢西丁；对β内酰胺酶稳定性增高。头孢西丁、头孢美唑对脆弱拟杆菌等厌氧菌有抗菌活性；为清洁切口、清洁-污染切口的围手术期预防用药；成都军区昆明总医院第三代头孢菌素特点对G-杆菌具有强大抗菌作用，对G+作用差于第一、二代；对β-内酰胺酶具有良好的稳定性，但对产(ESBLs)的细菌不稳定。头孢哌酮对β-内酰胺酶稳定性较差，临床上常用其复方制剂；部分品种对CSF穿透性良好头孢曲松、头孢他啶；肾毒性较前两代降低。头孢西丁、头孢美唑对脆弱拟杆菌等厌氧菌有抗菌活性。部分品种可用于特定手术的围手术期预防用药；如头孢哌酮、头孢曲松用于胆道系统手术。成都军区昆明总医院第四代头孢菌素特点对革兰阴性杆菌具强大抗菌作用，包括铜绿假单胞菌，对肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙雷菌属抗菌作用优于第三代头孢菌素；对β-内酰胺酶高度稳定，对革兰阳性菌作用增强；主要用于对第三代头孢菌素耐药而对其敏感的产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌属等细菌感染；成都军区昆明总医院头孢菌素类均为时间依赖型抗菌药物，评价抗菌活性的PK/PD参数为TMIC％。头孢曲松为长半衰期药物，t2/1约为8h，所以给药次数较其他头孢可减少。头孢他啶、头孢哌酮可用于铜绿假单胞菌感染，头孢吡肟可用于中性粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗。头孢地嗪对免疫有一定增强作用，免疫力低下患者可能获益。头孢菌素类绝大多数经肾排泄头孢哌酮大约80%经胆汁排泄，头孢曲松40%以上。胆囊炎症，优先考虑成都军区昆明总医院注意影响凝血过敏性休克双硫仑反应•禁用于头孢菌素类过敏者和青霉素过敏性休克史者•皮试尚无统一定论，首选抢救药物：肾上腺素。•哌拉西林、头孢哌酮等抗生素可影响凝血。•使用过程中注意观察出血倾向。•头孢菌素类可引起双硫仑反应•头孢哌酮、头孢曲松、头孢唑林、头孢美唑、头孢米诺、头孢甲肟等。成都军区昆明总医院β-内酰胺------单环β-内酰胺氨曲南对需氧革兰阴性杆菌具良好抗菌作用，对铜绿假单胞菌亦具抗菌活性，对需氧革兰阳性菌、厌氧菌均无作用；对β-内酰胺酶稳定但可被ESBLs水解；窄谱抗生素，通常不作为复杂感染的一线用药，也不作为预防用药。在有药敏结果时方有使用指征；全合成的单环β-内酰胺类抗生素，与其它β-内酰胺通常无交叉过敏；成都军区昆明总医院β-内酰胺------碳青霉烯类已知抗菌药物中抗菌谱最广、抗菌作用最强的一类抗生素。抗菌谱广，抗菌活性高，需氧G-：肠杆菌科、非发酵菌，需氧G+，厌氧菌、军团菌、李斯特菌等；对β-内酰胺酶，包括ESBLs、AmpC酶高度稳定，几乎能耐受所有主要类型的β-内酰胺酶；碳青霉烯类抗生素首选于治疗多重耐药菌所致院内感染，但由于过度使用，其敏感性正在逐步下降；成都军区昆明总医院亚胺培南/西司他丁抗菌谱广（G+、G-），抗菌活性高，对肠杆菌科、非发酵菌、厌氧菌、军团菌、李斯特菌等均有较好活性；对β-内酰胺酶，包括ESBLs高度稳定。易被人肾脏上皮细胞的脱氢肽酶代谢失活，故须与西司他丁联用；有CNS不良反应（抽搐、癫痫等），肾功减退而未减量者易发生，慎用于CNS感染。成都军区昆明总医院美罗培南不良反应少，对ESBLs和AmpC酶稳定性更强。ESBLs和AmpC酶水解β-内酰胺类抗生素是革兰阴性杆菌耐药的主要机制；治疗产ESBLs和AmpC酶菌株所致感染的优选药物。美罗培南易透过血脑屏障，能有效治疗脑膜炎，对耐药菌和产β-内酰胺酶细菌所引起的脑膜炎治疗有重要临床价值；对γ-氨基丁酸（GABA)受体没有亲和性，中枢神经系统的安全性优于亚胺培南，更适用于老年人和儿童以及中枢神经系统感染或重症感染伴有中枢神经精神症状患者的治疗。成都军区昆明总医院β-内酰胺酶抑制剂目前已用于临床的有克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦3种。与青霉素类，头孢菌素类合用有协同作用，使不耐酶抗生素的抗菌谱增广，抗菌作用显著加强。抑酶谱抑酶强度稳定性产生作用他唑巴坦++++++++++++克拉维酸+++++++++++舒巴坦++++++++++成都军区昆明总医院氨基糖苷类抗菌谱•G-杆菌作用强，主要用于G-感染，对G+菌（金葡菌）作用较弱，对铜绿假单胞菌有活性，对肠球菌和厌氧菌不敏感。庆大霉素•G-杆菌混合感染，与广谱半合成青霉素合用；铜绿假单胞菌感染（羧苄西林合用）；•细菌耐药严重，特别是大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌；链霉素•鼠疫、兔热病；感染性心内膜炎，与PG合用；•与其它抗结核药合用；布氏杆菌病，与四环素合用；成都军区昆明总医院大环内酯类红霉素白霉素麦迪霉素螺旋霉素乙酰螺旋霉素克拉霉素罗红霉素地红霉素阿奇霉素氟红霉素沿用新大环内酯大环内酯类抗生素是一类具有14~16元大环内酯环的抗生素，通过阻碍细菌的蛋白质合成而起到抑菌的作用。通常低浓度抑菌，高浓度可杀菌。成都军区昆明总医院•肺炎链球菌、溶血链球菌、葡萄球菌、肠球菌•肺炎支原体、衣原体、军团菌、厌氧球菌、幽门螺杆菌、空肠弯曲菌抗菌谱•白喉杆菌•克拉霉素：幽门螺杆菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌•阿奇霉素：对G-的作用增强、淋球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌新大环内酯类成都军区昆明总医院•沿用：胃肠道反应、一过性肝功能异常、皮疹、过敏。•新大环内酯：胃肠道反应显著减轻、肝肾功能一过性改变。不良反应阿奇霉素•阿奇霉素有可积蓄于巨噬细胞并具有从细胞缓慢外排的特点，在白细胞分布较高的感染部位可发挥药物释放系统，故作用持久，可采取连续3天给药后停药4天～7天为1个疗程的特殊给药方式。肝、胆汁、前列腺、痰液中浓度较高。成都军区昆明总医院喹诺酮类国内使用品种繁多不良反应频发耐药现象严重滥用严重喹诺酮类应用现状成都军区昆明总医院分代药名欧洲应用中国应用I萘啶酸IIa诺氟沙星培氟沙星洛美沙星环丙沙星氧氟\左氧IIb司帕沙星格帕沙星IIIa加替沙星曲伐沙星莫西沙星IIIb吉米沙星成都军区昆明总医院•胃肠道反应------恶心、呕吐。•光毒性------光敏反应，实际上是结构不稳定造成的皮肤毒性。不良反应•心脏毒性------QT间期延长。•CNS毒性------意识错乱、神志改变、诱发癫痫、失眠……•肝损害------一过性转氨酶升高、药物性肝炎。•肾损害------结晶尿（碱性尿液更易发生）、一过性损害、急性肾衰。•软骨、肌腱腱损害------生长发育受阻、肌腱炎、肌腱断裂。成都军区昆明总医院氟喹酮类药物的共同特性抗菌谱：氟喹诺酮属广谱抗菌药，对革兰阴性菌、阳性菌、结核分枝杆菌、军团菌、厌氧菌、支原体及衣原体有杀灭作用；体内过程：口服吸收良好，体内分布广，组织中药物浓度高。大多数药物经肾脏排出；临床应用：主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、肠道、骨、关节、皮肤、软组织感染；成都军区昆明总医院抗MRSA药物2替考拉宁3利奈唑胺1万古霉素抗菌谱•万古/去甲：MRSA、难辨梭状芽胞杆菌、链球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌……•替考拉宁：MRSA、部分VER、链球菌、肠球菌、大多厌氧阳性菌……•利奈唑胺：MRSA、VER、大多厌氧性性菌、链球菌……成都军区昆明总医院四环素类米诺环素广谱抗菌药，活性较四环素强2-4倍；对革兰阳性菌的抗菌作用强于革兰阴性菌，尤其对葡萄球菌的作用更强；口服吸收迅速而完全，吸收率几乎达100%，食物对本药吸收无明显影响；孕妇或可能受孕的妇女不宜使用本药。FDA对本药的妊娠安全性分级为D级；成都军区昆明总医院磺胺类复方磺胺甲噁唑