大剂量口服白消安在异基因造血干细胞移植预处理患者体内的药代动力

11大剂量口服白消安在异基因造血干细胞移植预处理患者体内的药代动力学研究张善堂a，孙自敏b，刘会兰b，方焱a，耿良权b，唐丽琴a，吴云b，谯川南b，屈建a（安徽医科大学附属省立医院a.药剂科；b.血液科，合肥230001）摘要：目的研究口服大剂量白消安在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）预处理患者体内的药代动力学特征。方法allo-HSCT预处理患者口服白消安1mg/kg，q6h，共16剂。在首剂和第9剂给药时，分别于给药前及给药后不同时间点采集血样，用高效液相色谱法测定血浆白消安浓度；用DAS软件进行药动学房室模型拟合，计算药动学参数。结果首剂和第9剂给药后白消安在allo-HSCT预处理患者体内血药浓度-时间曲线均符合一室模型，其主要药动学参数分别为：t1/2（133.03±30.62）与（131.39±28.15）min、Ke（0.005±0.001）与（0.006±0.001）min-1、Vd/F（0.562±0.119）与（0.459±0.077）L/kg、CL/F（0.003±0.001）与（0.003±0.001）L/min/kg、AUC(0-t)（910.3±146.9）与（1158.5±139.0）μmol/L*min、AUC(0-∞)（1401.9±243.2）与（1689.0±312.4）μmol/L*min；白消安平均稳态血浆浓度为（3.29±0.39）μmol/L。结论口服大剂量白消安在allo-HSCT预处理患者体内过程符合一室药动学模型，主要药动学参数个体差异大，多次给药后药物清除率发生改变。关键词：白消安；异基因造血干细胞移植；预处理方案；药代动力学PharmacokineticsoforalbusulfaninpatientsundergoingallogeneichematopoieticstemcelltransplantationZHANGShan-tanga，SUNZi-minb，LIUHui-lanb，FANGYana，GENGLiang-quanb，TANGLi-qina，WUYunb，QIAOChuan-nanb，QUJiana（a.DepartmentofPharmacy，b.DepartmentofHematology，TheAffiliatedProvincialHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei230001，China）ABSTRACTOBJECTIVETostudythepharmacokineticprofilesoforalbusulfaninChinesepatientsundergoingallogeneichematopoieticstemcelltransplantation.METHODSBloodsamplesof9adultpatientswerecollectedfollowingthefirstandtheninthdoseofastandard16doseoralbusulfan，4-dayregimen.TheplasmaconcentrationofbusulfanweredeterminedbyHPLC,andthepharmacokineticparametersofbusulfanwerecalculatedbyDASstatisticalsoftwere.RESULTSTheplasmaconcentration-timecurvesafterdose1anddose9oralbusulfan1mg/kgin9patientswerefittoone-compartmentmodel，respectively；Themain基金项目：安徽高校省级自然科学研究项目（KJ2007B317ZC）作者简介：张善堂，男，硕士，副主任药师。Email：[e-mail]2pharmacokineticparameterswereasfollow：t1/2（133.03±30.62）and（131.39±28.15）min、Ke（0.005±0.001）and（0.006±0.001）min-1、Vd/F（0.562±0.119）and（0.459±0.077）L/kg、CL/F（0.003±0.001）and（0.003±0.001）L/min/kg、AUC(0-t)（910.3±146.9）and（1158.5±139.0）μmol/L*min、AUC(0-∞)（1401.9±243.2）and（1689.0±312.4）μmol/L*min，respectively.Busulfanaveragesteadyplasmaconcentrationwere（3.29±0.39）μmol/L.CONCLUSIONThepharmacokineticprofilesoforalbusulfanarefittoone-compartmentmodel，andthemainpharmacokineticparameters（suchasVd/F、CL/FAUC(0-t)、AUC(0-∞)）aresignificantdifferencebetweendose1anddose9.KEYWORDS：busulfan；allogeneichematopoieticstemcelltransplantation；preparativeregimen；pharmacokinetics白消安（Busulfan,Bu）是一种双功能烷化剂，对造血祖细胞和多能干细胞具有细胞毒作用,通常与环磷酰胺（Cyclophosphamide,Cy）、氟达拉滨（fludarabine，Flu）等组成联合方案用于造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT）治疗恶性血液病的移植前预处理[1,2]。国外对白消安的药物动力学特性进行了广泛的研究，证实预处理方案的疗效和毒副作用与白消安血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）或稳态血药浓度有密切关系，且白消安的药动学性质具有显著的个体差异[3,4]；国内尚未见有白消安药动学研究文献报道。本文对异基因造血干细胞移植预处理患者口服大剂量白消安的药代动力学特征进行了初步研究，现报道如下。1材料与方法1.1仪器与试药1.1.1仪器Waters高效液相色谱仪，包括515泵、2487双波长紫外检测器；AT-130色谱柱恒温箱，天津鑫洲科技有限公司；HS色谱数据工作站4.0+，杭州英谱科技开发有限公司；U32R台式冷冻离心机，德国Hettich公司；BT25S电子天平（Max21g、d=0.01mg），北京赛多利斯仪器系统有限公司。1.1.2试药白消安片（马利兰，2mg/片），葛兰素史克公司生产，批号PY005；二乙基二硫代氨基甲酸钠（Sodiumdiethyldithiocarbamate，DDTC），Sigma-Aldrich公司生产，批号112K2606；甲醇、乙酸乙酯等均为色谱纯。1.2研究对象本院血液科收治进行异基因造血干细胞移植的患者9例，男8例、女1例，年龄32.67±9.58岁（17~45岁），体重62.0±9.89kg；原患疾病分别为慢性粒细胞白血病（CML）6例、急性粒细胞白血病（AML）1例、骨髓增生异常综合征（MDS）1例、嗜酸性粒细胞白血病1例；8例患者接受HLA配型6/6位点全合的亲缘供体外周血造血干细胞联合骨髓移植、1例接受双份无亲缘关系供体的脐血造血干细胞移植（1份HLA6/6位点全合、1份HLA5/6位点相合）。患者基本情况见表1。3表1患者基本资料Tab1.patientcharacteristics患者性别民族年龄（岁）身高（cm）体重（kg）临床诊断预处理方案ZHL男汉4517062CMLBu16mg/kg＋Cy120mg/kgZL男汉2817865CMLBu16mg/kg＋Cy120mg/kg＋Ara-C2g/m2QAM男汉3616854EoLBu16mg/kg＋Cy120mg/kgJXF男汉3017276CMLBu16mg/kg＋Cy120mg/kgZNY男汉4116372CMLBu16mg/kg＋Cy120mg/kgYJX男汉2117565AMLBu16mg/kg＋Cy120mg/kg＋BCNU250mg/m2＋ATG7.69mg/kgZZH男汉3817060CMLBu16mg/kg＋Cy120mg/kgHBC男汉3916863CMLBu16mg/kg＋Cy120mg/kg＋Ara-C2g/m2HYL女汉1816241MDSBu16mg/kg＋Cy120mg/kg＋ATG7.69mg/kg注：CML，chronicmyeloidleukemia（慢性粒细胞白血病）；EoL，eosinophilicleukemia（嗜酸性粒细胞白血病）；AML，acutemyeloidleukemia（急性粒细胞白血病）；MDS，myelodysplasticsyndrome（骨髓增生异常综合征）；Ara-C，cytarabine(阿糖胞苷)；BCNU，carmustine（卡莫司汀）；ATG，antihymocyteglobulin（抗T淋巴细胞球蛋白）1.3给药方案与血样采集9例患者接受的预处理方案见表1所示，其中BuCy的给药方案是：移植前第7天起口服白消安（Bu）1mg/kg，q6h，连续4天（-7～-4d），接着静脉滴注环磷酰胺（Cy）60mg/kg·d，共2天（-3～-2d）。口服白消安前及用药期间，服用苯妥英钠预防癫痫发作；使用环磷酰胺同时给予美司那、水化碱化尿液、强迫利尿等预防出血性膀胱炎；根据病情适时给予成分输血及其他辅助治疗。分别在口服白消安的第1、第9剂量的服药前及服药后15、30、60、90、120、180、240、300、360min抽取静脉血2ml，肝素抗凝，置冰箱冷藏30min后，离心分离血浆，血浆置-20℃冷冻保存待测。1.4白消安血药浓度测定方法以DDTC为衍生试剂，采用柱前衍生高效液相色谱法测定白消安血药浓度[5]。色谱条件：NovaPakC18色谱柱（4μm，3.9×150mm）,柱温30℃；流动相为甲醇-水（74：26，v/v），流速0.9ml·min-1；检测波长280nm。每个批次血样测定时随行1条标准曲线，并平行测定3个浓度的质控样品。质控样品均匀分布在样品测试序列中。质控样品的测定浓度偏差控制在15%以内，最低浓度点附近控制在20%以内。1.5数据处理及统计学方法将患者用药后各时间点的血药浓度数据用DAS软件（ver2.1.1）中药代动力学模块的智能化分析方法进行房室模型拟合和药动学参数计算，tmax、Cmax为实测值，平均浓度Cav＝AUC(0-t)/τ（τ为给药间隔），结果以x¯±s表示。首次给药与第9次给药的主要药动学参数的比较采用Excel进行成对t检验，显著4性量值定为P＜0.05。2结果2.1血药浓度8例患者完成第1和第9剂量各时间点的采样、1例患者完成第9剂量各时间点的采样。由各时间点血药浓度均值绘制的白消安血药浓度-时间曲线见图1（dose1表示第1剂量、dose9表示第9剂量,下同）。图1allo-HSCT预处理患者口服大剂量白消安的药-时曲线0123456050100150200250300350400时间(min)白消安血浆浓度(μmol/L)dose1dose9Fig1concentration-timecurveoforalbuselfanin2.2房室模型拟合及药动学参数9例异基因遭血干细胞移植预处理患者口服大剂量白消安后各时间点的血浆浓度数据经DAS软件（ver2.1.1）按拟合精度判据（AIC）最小的原则自动进行房室模型拟合，结果最佳房室模型均为一室，权重系数均为1/cc。首剂量的AIC=-14.33±8.54，一级参数为A=（21.94±15.87）μmol·L-1、k=（23.67±14.33）min-1；第