大环内酯类_四环素_抗结核药

1大环内酯类（macrolides）共同结构：具14～16碳大内酯环结构。2分类14元大环内酯类：----红霉素（erythromycin），罗红霉素15元大环内酯类：----阿齐霉素(azithromycin)16元大环内酯类：----麦迪霉素（medecamycin）3药代动力学特点1.红霉素不耐酸,口服吸收少,新大环内酯类不易被胃酸破坏2.分布较广,但不易通过BBB，肺、痰、胆汁、前列腺、皮下等组织内浓度明显高于血药浓度3.红霉素、阿奇霉素主要自胆汁排泄，克拉霉素主要经肾排泄4一、抗菌作用抗菌谱：多数G+菌（产酶葡萄球菌）、厌氧菌、部分G-菌（嗜肺军团菌、弯曲菌）、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌新型大环内酯类增加、提高了对G-菌的活性抗菌活性：抑菌、高浓度杀菌5MechanismofactionMacrolidesinhibitbacterialproteinsynthesisby-bindingtothe50ssubunitofthebacterialribosome-intereferingwiththetranspeptidationandtranslocation.bacterialgrowthandreproductionareinhibited67耐药机制1.产生灭活酶(酯酶、葡萄糖酶、磷酸化酶、乙酰转移酶、核苷转移酶）2.靶位结构改变：靶位结构甲基化3.摄入减少、外排增多8大环内酯类共性临床应用：作为青霉素过敏者的替用药，用于敏感菌引起的感染。不良反应：胃肠反应多，有一定的肝毒性和变态反应9红霉素（erythromycin）体内过程：不耐酸，分布广、不易透过血脑屏障；碱性环境中抗菌活性强，在肝脏中代谢主要经胆汁排泄，血药浓度低，组织浓度较高（痰，皮下，胆汁中血液）。10红霉素（erythromycin）抗菌谱：G+菌，G-球菌：作用与青霉素G相似而较弱；G-杆菌：对大部分需氧G－菌无效；百日咳、流感、布氏、军团菌、空肠弯曲杆菌作用强。对螺旋体，肺炎支原体，沙眼衣原体，立克次氏体等有效。对病毒、酵母菌及真菌无效。11红霉素（erythromycin）抗菌机制：作用于50S亚基，可能与P位结合，抑制转肽作用及mRNA移位，影响蛋白质合成。耐药性产生机制：细菌对红霉素的通透性下降细菌改变了红霉素的靶位细菌产生了红霉素水解酶大环内酯类抗生素之间存在部分或完全交叉耐药性12红霉素（erythromycin）临床应用：1、白喉带菌者；支原体肺炎；沙眼衣原体致婴儿肺炎，结肠炎；弯曲杆菌致败血症，肠炎及军团病的首选药。2、耐青霉素G的金葡及对青霉素G过敏者作为青霉素G替代药。13红霉素（erythromycin）不良反应：严重不良反应少见。胃肠道反应过敏反应酯化物引起肝毒性14红霉素常用剂型乳糖酸红霉素依托红霉素（无味红霉素）耐酸，在硬酯酸红霉素体内释出琥乙红霉素红霉素15新大环内酯类特点抗菌作用↑；对胃酸较稳定，生物利用度↑，组织内药物浓度↑，t1/2延长；胃肠反应少。16克拉霉素(clarithromycin)特点：1.抗菌活性红霉素（G+菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体）2.耐酸，口服易吸收，但首过消除明显3.分布广泛，组织中浓度血中浓度4.不良反应发生率红霉素17阿奇霉素(azithromycin)特点：1.抗菌活性（对G-菌）红霉素（肺炎支原体）2.耐酸，口服易吸收，分布广，组织浓度高3.t1/2长（35~48hr）4.大部分以原形由粪便排泄18林可霉素类林可霉素（lincomycin）克林霉素（clindamycin）两药抗菌谱和抗菌机制相同，克林霉素优于林可霉素，临床常用。19林可霉素类体内过程：1.克林霉素口服吸收较好，生物利用度高，受食物影响小2.骨组织浓度高，可透过胎盘屏障，但不能通过正常BBB3.可以原形经胆汁排泄，但尿药浓度低20林可霉素类抗菌机制：与红霉素相似，作用于核蛋白体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，与红霉素竞争结合部位。21林可霉素类抗菌谱：对G+菌（包括耐青霉素金葡菌），多数厌氧菌、肺炎支原体，衣原体有效。22林可霉素类临床应用：用于敏感菌引起的骨髓炎，关节感染。混合感染。克林霉素是金葡菌骨髓炎的首选药。不良反应：胃肠反应，假膜性肠炎。23万古霉素(vacomycin)24万古霉素(vacomycin)体内过程:口服不吸收，肌注剧痛，只宜静注，不易透过血脑屏障，主要由肾排泄。抗菌机制:抑制胞壁粘肽合成，对G+菌有强大杀菌作用，对G-菌无效。不易产生耐药性。临床应用：用于G+耐药菌（耐青霉素金葡菌）的严重感染；口服治疗假膜性肠炎。不良反应：毒性大——耳、肾毒性，过敏性反应。25替考拉宁口服吸收少，血浆蛋白结合率高，以原形经肾脏排出抗菌谱、抗菌机制、临床应用与万古霉素相似。肾毒性较万古霉素小。利奈唑烷口服吸收迅速，分布广，以原形和代谢物从肾排出。与50S亚基上的23S亚基结合抑制70S始动复合物的形成抑制细菌蛋白质合成对阳性菌作用强，用于耐药菌如耐甲氧西林、耐万古霉素的革兰氏阳性菌引起的各种感染。26多粘菌素类（polymyxins）多粘菌素A、B、C、D、E、M是一种阳离子型表面活性剂。抗菌机制：破坏细胞外膜的脂质双层结构，增加细胞膜的通透性。抗菌谱：只对G-杆菌有强大抗菌活性应用：G-杆菌感染，包括绿脓杆菌感染，口服用于肠道术前准备和消化道感染不良反应：肾毒性、神经毒性、过敏反应27杆菌肽类抗菌谱：G+菌、G-球菌、螺旋体、放线菌抗菌机制：阻碍细胞壁合成，也可损伤胞浆膜应用：肾损害严重，仅用于局部抗感染28四环素类(tetracyclines)29四环素类天然四环素：四环素（tetracycline）土霉素（terramycin）半合成四环素：美他环素（甲烯土霉素）多西环素(doxycycline，强力霉素）米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）30四环素类特点体内过程：口服吸收受乳制品及金属阳离子的影响。浓集于骨骼、牙齿、肝脏及生长迅速的组织，脑脊液中浓度低。胆汁排泄，有肝肠循环。31四环素类特点抗菌机制：影响细菌蛋白质合成。与30S亚基结合，阻止始动复合物的形成，抑制aa-tRNA在该位连结，使肽链延伸受阻。32四环素类特点抗菌谱：广谱，快速抑菌药。对G+和G-球菌、杆菌，厌氧菌，立克次体，衣原体，螺旋体，放线菌，原虫等均有效。对绿脓杆菌、病毒、真菌无效。33四环素类特点耐药性：渐进性，耐药菌株日渐增多。天然四环素类之间有完全交叉耐药性，但对天然四环素耐药的细菌对半合成四环素可能仍敏感。耐药性产生机制药物内流减少或主动外排增多存在核糖体保护蛋白四环素被灭活34四环素类特点临床应用立克次体感染、支原体肺炎、衣原体肺炎、鹦鹉热等特效；G+和G-菌引起感染，耐药菌多，仅对兔热病、布鲁菌病、霍乱等首选，余为次选药；肠内阿米巴病；放线菌病，气性坏疽，回归热，钩端螺旋体病等。35四环素类特点不良反应胃肠道反应二重感染（superinfection）对骨、牙生长影响其他（过敏反应、肝肾功能损害）36二重感染长期使用广谱抗生素，破坏了菌群间的生态平衡，使肠道内敏感菌株受到抑制而耐药菌株乘机繁殖，而造成的再感染常见感染真菌病：表现为口腔鹅口疮，假膜性结肠炎，用抗真菌药治疗产毒厌氧芽胞梭菌属引起的抗生素相关性结肠炎，表现为严重腹泻、发热、肠壁坏列、体液渗出，失水或休克，用甲硝唑或万古霉素治疗37多西环素（doxycycline）（脱氧土霉素、强力霉素）抗菌谱与四环素相似，但抗菌作用强2～10倍，对耐药金葡有效，耐药菌株较少，脂溶性高，分布广，脑脊液中浓度也较高。38多西环素（doxycycline）口服吸收快而完全，食物对其吸收影响较小，因刺激性较强，宜饭后服。t1/2长，达16～18小时。肾功能损害者可选用。39米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）抗菌作用是四环素类抗生素中最强的；对耐药菌有效；脂溶性高，吸收完全，且不受食物影响。t1/2长（14小时），分布广，胆汁和尿中浓度比血中高10～20倍，排泄慢。可引起可逆性前庭反应，与剂量有关。40氯霉素（Chloromycetin)41氯霉素体内过程：脂溶性高，口服吸收良好，分布广，易透过血脑屏障。在肝脏与葡萄糖醛酸结合而失效，大部分从肾排出。42氯霉素抗菌机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，使肽链延伸受阻，抑制蛋白质合成。氯霉素是抑菌剂。43氯霉素抗菌谱：广谱抑菌剂。对G+杆菌、球菌均有效；对G-菌作用强：对伤寒杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌的作用比其它抗生素强；对立克次氏体，沙眼衣原体，螺旋体有效；对G-厌O2菌有效。44氯霉素临床应用：伤寒、副伤寒：首选药；立克次体感染；滴眼：治疗沙眼、结膜炎等；G-菌的严重感染，尤其CNS感染，脑膜炎，脑脓肿等。45氯霉素不良反应：造血系统的毒性可逆的造血功能紊乱不可逆的再生障碍性贫血灰婴综合征（greybabysyndrome）其他：过敏反应；二重感染；胃肠道反应。呈现与剂量相关的贫血，网织红细胞减少，血红蛋白变减少和出现显著贫血，伴有血小板和白细胞减少。与剂量大小、疗程长短无相关性，骨髓造血功能受到抑制，全血细胞不可逆性减少。是新生儿、早产儿应用大量氯霉素产生的毒性反应。临床表现为患儿服药后数日出现腹胀、呕吐、呼吸不规则、进行性苍白、紫绀，以致呼吸、循环衰竭，并可能在出现症状数小时内死亡。死亡率约40%，但恢复者常无后遗症。46抗结核病药第一线抗结核药：药物：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺。特点：疗效好，毒性低，能有效治疗大部分结核病人。47抗结核病药第二线抗结核药：药物：对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素、利福定等。特点：或疗效较差、或毒性较大，用于对一线抗结核药产生抗药性或不能耐受的患者。48异烟肼（INH，isoniazid,雷米封rimifon）抗菌特点：对结核杆菌高度选择性，很强的抑菌/杀菌作用，对其它菌无效。抗菌机制：抑制胞壁分枝菌酸合成。单用易产生抗药性，与其它抗结核药联用，延缓耐药性的产生。49异烟肼体内过程特点口服，注射均易吸收；分布广，脑膜炎时，脑脊液浓度可与血浆浓度相近；穿透力强，也易透入细胞内起作用肝脏乙酰化代谢失效：快代谢型/慢代谢型。50异烟肼临床应用各种类型结核，除早期轻症肺结核或预防应用外，均宜与其它第一线药合用。51异烟肼的不良反应神经系统反应：外周神经炎及CNS兴奋，精神失常或惊厥等，与VitB6缺乏有关。过敏反应肝损害：老人及快代谢型者，嗜酒者多见。其他：变态反应、胃肠反应。52利福平（rifampin,RFP）高效，低毒，口服方便三优点。抗菌作用：广谱，杀菌药，抗菌作用强对结核杆菌、麻风杆菌，抗菌作用强对G+球菌（耐药性金葡菌）抗菌强G-球菌：脑膜炎双球菌G-杆菌：大肠、变形、流感、绿脓杆菌沙眼衣原体某些病毒，厌氧菌53利福平作用机制、体内过程机制：特异性抑制细胞依赖于DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。体内过程：口服吸收快而完全。分布广，脑脊液可达有效浓度。穿透力强，能进入细胞，结核空洞在肝代谢，可诱导肝药酶，从胆汁排泻→肠肝循环。54利福平应用、不良反应应用：与其它抗结核药合用于各型结核。麻风病的治疗。耐药金葡菌的感染及其它敏感菌所致的感染。不良反应：胃肠道反应；过敏反应；肝损害；其它。同类药：利福定、利福喷汀、55乙胺丁醇（ethambutol）特点：毒性小，抗药性产生慢抗菌作用：繁殖期的结核杆菌作用较强，可杀菌。对链霉素、INH耐药的结核杆菌仍有效。细胞内/外均有抗菌作用。应用：主要与利福平或INH等合用，单用也产生耐药性不良反应：最严重的毒性反应－球后视神经炎56吡嗪酰胺(p