大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类-药理学-37

1第三十七章大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类2第一节大环内酯类抗生素大环内酯类（macrolides）抗生素是一组由2个脱氧糖分子与一个含14~16个碳原子大脂肪族内酯环构成的具有相似抗菌作用的一类化合物。3药物分类14元环大环内酯类天然：红霉素（erythromycin）半合成：克拉霉素（clarithromycin）罗红霉素（roxithromycin）15元环大环内酯类半合成：阿奇霉素（azithromycin）16元环大环内酯类天然：交沙霉素（josamycin）半合成：罗他霉素（rokitamycin)4一、抗菌作用抗菌谱：通常起抑菌作用，高浓度为杀菌剂1.天然：抗菌谱略广于青霉素，对需氧G+菌、G－菌抗菌作用强，对螺旋体、支原体、立克次体、衣原体等有良好的作用。2.半合成：抗菌谱扩大，对某些G－菌如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效；增强对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和支原体等的作用。一、大环内酯类抗生素共同特点5(一)抗菌作用作用机制不可逆地与细菌核糖体50S亚基的23S核糖体（23SrRNA）的特殊靶位结合，阻断转肽作用，并干扰mRNA移位，促使未成熟肽链自肽酰t-RNA脱离，抑制肽链延伸，而选择性抑制细菌蛋白质合成，对哺乳动物核糖体无影响。一、大环内酯类抗生素共同特点67一、大环内酯类抗生素共同特点（二）耐药性靶位点修饰：细菌核糖体23SrRNA结合位点腺嘌呤残基双甲基化灭活酶的产生：红霉素酯酶和磷酸转移酶主动外排系统增强核糖体突变：核糖体23SrRNA点突变及核糖体蛋白突变细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性8一、大环内酯类抗生素共同特点（三）体内过程天然大环内酯类抗生素吸收：碱性抗生素，不耐酸，口服多用肠溶片或酯化产物；分布：广泛分布于各种组织和体液中，血中药物浓度低；肝脏代谢，胆汁排泄。9一、大环内酯类抗生素共同特点（三）体内过程半合成大环内酯类抗生素对胃酸稳定，口服生物利用度高；血液、体液及组织细胞内药物浓度高；血中药物浓度低；血浆t1/2长；经胆汁和肾脏排泄。10一、大环内酯类抗生素共同特点（四）临床应用链球菌感染耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染和对青霉素过敏者衣原体及支原体感染治疗军团菌病，白喉，百日咳、皮肤软组织感染等11一、大环内酯类抗生素共同特点（五）不良反应胃肠道反应：半合成药物胃肠反应轻微；耳毒性4.0g/d，听力下降，前庭功能受损，老年及肾功能不良者慎用心脏毒性：静脉滴注过快时易发生LQTS；肝损害：胆汁淤积，肝功能不良者禁用红霉素变态反应二重感染（superinfections）12一、大环内酯类抗生素共同特点（六）药物相互作用拮抗克林霉素、林可霉素、氯霉素作用；抑制多种药物代谢：抑制茶碱、卡马西平代谢，血药浓度异常升高；抑制华法林代谢，延长凝血时间；促进环孢霉素吸收，并干扰其代谢，引起腹痛、高血压及肝功能障碍等症状；增加地高辛肝肠循环，体内存留时间延长。13二、常用的大环内酯类抗生素代表药物红霉素（erythromycin）克拉霉素（clarithromycin）阿奇霉素（azithromycin）泰利霉素（telithromycin）14红霉素（erythromycin）15红霉素（erythromycin）抗菌谱比青霉素略广，耐药菌株较多;不耐酸，口服制剂为肠溶片;能扩散入前列腺，聚积在肝脏和巨噬细胞，脑膜有炎症时，可进入脑脊液;首选用于治疗军团菌病、白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎；妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药。16抗菌活性为大环内酯类中最强者，对需氧G+球菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体抗菌活性最强；口服易吸收，组织分布广，但首过消除明显；临床应用：用于敏感菌所致呼吸系统感染、皮肤软组织感染；对支原体肺炎、衣原体或不明原因的非淋球菌性尿道炎、阴道炎疗效好；可用于治疗军团菌病、白喉及百日咳；防治幽门螺杆菌感染，治疗消化性溃疡；是治疗艾滋病患者感染的首选药物；不良反应少，耐受性好。克拉霉素（clarithromycin，甲红霉素）17阿奇霉素(azithromycin)半合成抗生素，抗菌谱广，抗菌活性强，对某些细菌有杀菌作用，对G＋菌，G－菌、厌氧菌、支原体、衣原体、螺旋体、弓形体等作用强，对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的；具有明显的抗生素后效应；组织穿透力强，t1/2长；用于敏感菌所致的较严重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系统感染；常见胃肠道和神经系统不良反应，可致肝功能异常，肝功能不良者慎用。18泰利霉素（telithromycin）酮内酯类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌作用强，低耐药性的特点，对耐多种抗生素的致病菌具有很强的抗菌活性。作用机制与大环内酯类抗生素相似，但与细菌核糖体的结合力强。主要用于治疗呼吸系统感染，包括社区获得性肺炎，慢性支气管炎急性加剧，急性上颌窦炎，咽炎和扁桃体炎等。不良反应轻，耐受性好。19第二节林可霉素类化学结构与大环内酯类不同，但抗菌谱相似，一般情况下为抑菌性抗生素，高浓度下对敏感菌有杀菌作用。林可霉素（lincomycin）克林霉素(clindamycin)20第二节林可霉素类一、抗菌作用抗菌谱：抗厌氧菌效果好，对G＋菌，G－厌氧菌均有效，对G－需氧菌无效；抗菌机制：与核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶的活性，阻止肽链延伸和70S亚基始动复合体形成而抑制细菌蛋白质合成；与大环内酯类竞争结合部位，不宜合用。21第二节林可霉素类二、耐药机制核糖体结合点改变：核糖体结合点突变或甲基化修饰药物酶解灭活：与大环内酯类存在交叉耐药三、体内过程口服吸收好，广泛分布于组织和体液，骨组织中浓度高，不易透过血脑屏障22第二节林可霉素类四、临床应用金黄色葡萄球菌感染引起的急慢性骨髓炎、敏感菌所致呼吸道感染、败血症、软组织感染、心内膜炎等；厌氧菌感染引起的腹腔、盆腔感染；外用治疗G+菌引起的化脓性感染。五、不良反应胃肠道反应和菌群失调；二重感染；偶见过敏反应和肝功能异常、黄疸等。23第三节万古霉素类代表药物：万古霉素(vancomycin)去甲万古霉素（norvancomycin）替考拉宁(teicoplanin)24第三节万古霉素类一、抗菌作用对G+菌，特别是G+球菌杀菌作用强大；对敏感的葡萄球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林的表皮葡萄球菌（MRSE）有强大的杀菌作用；去甲万古霉素是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗生素；抗菌机制：牢固地结合到敏感菌细胞壁前体肽聚糖五肽末端，阻断构成细菌细胞壁的高分子肽聚糖合成，抑制细胞壁形成——速效杀菌剂。25第三节万古霉素类二、耐药性肠球菌：产生修饰细胞壁前体肽聚糖的酶金黄色葡萄球菌：多种机制介导①细胞壁增厚②细胞壁成分改变③青霉素结合蛋白（PBPs）变化④耐药质粒传递26第三节万古霉素类三、临床应用一般不作为一线药应用；仅用于严重耐药的G+菌感染，特别是MRSA和MRSE感染和耐青霉素的肺炎链球菌感染；对青霉素联合氨基糖苷类治疗失败的肠球菌、链球菌心内膜炎有效；难辩性梭菌性伪膜性结肠炎，替考拉宁疗效最好。27第三节万古霉素类四、体内过程口服不易吸收，肌肉注射引起疼痛与组织坏死，多静脉给药；药物主要分布在各种体液中，可进入骨组织，脑膜炎症可进入脑脊液。五、不良反应耳毒性、肾毒性、变态反应。禁止与碱性溶液配伍，与重金属接触；禁止与具有耳、肾毒性的药物合用；静脉滴注液中不宜加氯霉素、甾体激素，甲氧苯青霉素等，以免产生沉淀。28大纲要求掌握大环内酯类共性（抗菌谱、抗菌作用机制、细菌耐药机制、临床应用和主要不良反应）掌握红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等药物的作用特点、临床应用和主要的不良反应掌握林可霉素类和万古霉素类的作用特点、主要的临床应用和不良反应29A型题1.下列关于大环内酯类抗生素描述错误的是A.抗菌谱相似B.在碱性环境中抗菌作用减弱C.在酸性环境中抗菌作用减弱D.与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成E.本类药物间有不完全交叉耐药2.对肺炎支原体作用最强的大环内酯类抗生素是A.罗红霉素B.吉他霉素C.交沙霉素D.阿奇霉素Ｅ.红霉素答案30A型题3.军团菌感染应首选A.青霉素B.链霉素C.土霉素D.四环素Ｅ.红霉素4.大环内酯类药物对下列哪类细菌所致感染无效A.溶血链球菌B.流感杆菌C.大肠杆菌和变形杆菌D.军团菌Ｅ.衣原体和支原体5.支原体肺炎首选药物A.林可霉素B.氨苄西林C.红霉素D.头孢唑啉C.青霉素答案31A型题6.红霉素在何种组织中的浓度最高A.骨髓B.胆汁C.肺D.肾脏E.肠道7.容易渗透到骨组织中，对急、慢性骨髓炎疗效好的药物是A.罗红霉素B.万古霉素C.林可霉素D.庆大霉素E.克拉维酸8.下列哪种药物对克林霉素所致假膜性肠炎有较好疗效A.红霉素B.林可霉素C.万古霉素D.青霉素E.氯霉素答案32A型题9.红霉素和林可霉素合用可A.降低毒性B.增强抗菌活性C.扩大抗菌谱D.竞争结合部位产生拮抗作用E.降低细菌耐药性10.红霉素的作用是A.抑制细菌蛋白质合成而抑菌B.抑制细菌蛋白质合成而杀菌C.抑制细菌细胞膜合成而抑菌D.抑制细菌细胞膜合成而杀菌E.抑制细菌蛋白质合成既可杀菌又可抑菌答案33B型题问题11～15A.青霉素B.舒巴坦C.红霉素D.林可霉素E.万古霉素11.可用于抗生素引起的假膜性肠炎12.属-内酰胺酶抑制剂13.预防感染性心内膜炎可用14.急性骨髓炎可用15.军团菌感染可用答案34B型题问题16~20A.红霉素B.吉他霉素C.克林霉素D.万古霉素E.多黏菌素16.对耐青霉素及耐红霉素的金黄色葡萄球菌感染热然有效的大环内酯类药物17.对军团菌病治疗首选18.通过影响胞浆膜通透性对铜绿假单胞菌产生强大抗菌作用19.剂量过大或肾功能不全可引起耳毒性20.对敏感菌所致急、慢性骨及关节感染疗效好答案35X型题21.大环内酯类抗生素的特点是：A抗菌谱窄，但比青霉素广B细菌对本类各药间不产生交叉耐药性C在碱性环境中抗菌活性增强D不易透过血脑屏障E主要经胆汁排泄，并进行肝肠循环22.抑制细菌蛋白质合成的药物有A.红霉素B.氯霉素C.四环素D.林可霉素E.氨基糖苷类答案36X型题23.具有耳毒性的药物是A.氨苄西林B.氨基糖苷类C.高效能利尿药D.万古霉素E.四环素24.下列哪些药物属大环内酯类抗生素A.红霉素B.麦白霉素C.吉他霉素D.乙酰螺旋霉素E.阿奇霉素25.红霉素是那些疾病的首选药A.军团菌病B.弯曲杆菌所致败血症C.肺炎球菌所致大叶性肺炎D.支原体肺炎和沙眼衣原体所致的婴儿肺炎E.白喉带菌者答案37X型题26.关于红霉素耐药性正确的是A.易产生耐药性B.不易产生耐药性C.与其他药物间不存在交叉耐药性D.与其他药物间存在交叉耐药性E.停药数月后，仍可回复对细菌的敏感性27.有关红霉素的不良反应叙述正确的是A.胃肠道反应B.血栓性静脉炎C.胆汁淤积性黄疸D.肾损伤E.暂时性耳聋答案38X型题28.林可霉素的特点是A.革兰阴性菌疗效好B.革兰阳性菌感染的首选药C.与红霉素合用可降低疗效D.可用于治疗伪膜性肠炎E.可用于治疗骨和关节感染29.下列哪些药物不易透过血脑屏障A.红霉素B.麦白霉素C.交沙霉素D.林可霉素E.克林霉素答案39X型题30.万古霉素的抗菌特点是A.对耐药金葡菌有效B.细菌对万古霉素不易产生耐药性C.与其它抗生素无交叉耐药性D.对G－杆菌有效E.对真菌感染无效答案40选择题答案21ACDE22ABCDE23BCD26ADE27ABCE28CE29ABCDE30ABCE24ABCDE25ABDE13A1B2D3E4C5C10A9D8C7C6B11E12B16B17A18E14D15C19D20C41简答题阐述大环内酯类抗生素的抗菌作用和作用机制简述大环内酯类抗生素的临床应用和不良反应简述林可霉素的作用特点简述万古霉素的抗菌作用机制42阐述大环内酯类抗生素的抗菌作用和作用机制抗菌作用：抗菌谱较青霉素广，对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、部分革兰阴性菌如淋病奈瑟菌、白喉杆菌、百日