外科治疗在晚期肾癌治疗中的地位--靶向药物带来的新思考

外科治疗在晚期肾癌治疗中的地位--靶向药物带来的新思考中山大学肿瘤医院泌尿外科周芳坚简介1、20%—30%新发现肾癌为mRCC（metastasisRCC）；2、其余RCC患者，20%-40%手术后会发生远处转移或局部复发；3、mRCC不治疗，5-yr生存率0-10%，总生存时间7-12mos。背景1、外科手术在肾癌（早中期）治疗中的决定性地位；2、单独免疫治疗或联合化疗（5-Fu+α干扰素）疗效相当有限（responserate6-15%）；3、mRCC患者的外科治疗策略一直存争议：原发性转移灶切除？姑息性治疗？背景分子靶向药物出现改善了mRCC的预后：PFS延长带来的困惑：外科治疗和靶向治疗（TGT）策略组合？地位？分子靶向治疗的药物（TGT）Sorafenib(Nexavar，拜耳医药)，口服TKI抑制剂多靶点（VEGFR，PDGFR，C-KIT），NCCN、EUA推荐mRCC适应症，400mgbidpo；Sunitinib(Sutent，辉瑞公司)口服蛋白激酸抑制剂(VEGFR，PDGFR)50mg/d4wtfollowedby2wkoff)NCCA、EUA推荐一线治疗；Temsirolimus(Torisel，惠氏医药)，哺乳类mTOR激酶抑制剂，作为一线治疗的3期临床试验证实，OS10.9mos首次证实一线治疗可延长预后差mRCC患者总的OS，已在美国上市。分子靶向治疗的药物贝伐单抗（Bevacizumab,Avastin,罗氏）重组人抗VEGF单抗PhaseⅢ随机临床试验，IFN-α（900万IU,3time/w×1yr）VSINF-α+Avastin(10mg/kgivQ15d→progression)649pats总反应率（12.4%VS30.6%,PFS5.2mosVS10.2mos）NCCN靶向药物用于肾细胞癌的治疗索拉非尼（多吉美）:美国上市时间:2005年12月中国上市时间:2006年12月舒尼替尼（索坦）:美国上市时间:2006年1月中国上市时间:2008年5月CCI-779:美国上市时间:2006年9月中国上市时间:待定Avastin:美国上市时间:待定中国上市时间:待定RAD001:美国上市时间:待定中国上市时间:待定主要肾癌靶向治疗药物的上市时间索拉非尼与索坦治疗晚期肾癌临床试验疗效（2008ASCO）NCRPRSDPDCR+PR+SDPFS（m)OS(m)索拉非尼Ⅲ期903＜1%10%74%12%84%6vs319.3vs14.3扩大试验1850＜1%4%80%16%84%8.8(N=224)索坦Ⅲ期75044%48%8%92%11vs526.4vs20.0扩大试验23410.3%9%43.1%47.6%52.3%8.9TGT时代mRCC的治疗：What’snew原发肿瘤的切除转移灶的处理原手术部位的复发手术难度？风险评估TGT带来的策略改变？TGT时代的个性化治疗What’snew：AUA2008Cytoreductivenephorectomy(CRN)减瘤术？姑息性切除？针对mRCC根治性切除的方式Cytoreductivenephorectomy(CRN)1、减瘤、止血、减轻疼痛、局部减压、提高生存质量、心理治疗；2、切除后肺转移消失率：文献报告0.8%、最近文献又有报告在4.4%(JUroll1977;117:272-275，JUrol1993;150:463-466)CRN:原发灶切除理论上：阻止逃逸转移，加强免疫功能未经循证医学证实CRN减少肿瘤细胞分泌的VEGFCRN:原发灶切除联合IFN治疗CRN:原发灶切除联合IFN治疗IFN-αonly(n=166)VSCRN+IFN-α(n=165)Mediansurvival:7.8mosVS13.6mos，3例相关死亡：2例:IFN+α+CRN；1例:IFN-αJUrol2004：171：1071-1076CRN:原发灶切除EUA2008Guideline：身体条件允许的mRCC，患者应尽量切除肾肿瘤，并联和IFN-alpha治疗CRN和TGT的序贯治疗：无定论基础理论研究仍有盲区：免疫状态临床试验的伦理障碍已有先TGT再行LRN的报道（AUA2008abstract）mRCC的转移部位灶切除常见转移部位：肺、骨、脑、肾上腺、肝脏其它：胰、甲状腺、膀胱、子宫mRCC肺转移最常见的部位单个转移灶切除是最佳治疗方案5yr生存率35%左右可切除的肺转移预后最好Kavoliusetal报道5yr生存率54%ClinOncol1998；16：2261-2266mRCC肺转移疗效（1）最近5年文献报告的肺M完全切除和不完全切除的病例资料:NA：未标明文中未提及年份作者病例数5年生存率完全切除不完全切除2002P1121054002002Pfannonsohmidt19141．522．12005Hofmann6439.902005sudish924282007Assouad6537.2NAmRCC肺转移（2）与时间相关的生存率的重要影响因子：不完全切除好的预后相关因子：完全切除、单个转移、转移部位肾切除术后至肺转移的时间部分患者5yr生存率50%。Jclinoncol1998：16：2261-2266mRCC肺转移：newconcept多发、双侧肺转移的处理技术上可行Ⅰ期或Ⅱ期22例开胸、胸腔镜下手术成为常规；肺M对IFN治疗的敏感性高于其它部位转移，但用于辅助性（术后）治疗并无活性作用，可增加死亡率；对于肺M切除后不推荐常规IFN，建议靶向药物SeninOncol2006:33:576-582mRCC骨转移（1）骨转移：侵袭性强，多血管侵犯性、预后差多合并内脏脏器M99例回顾性研究显示：好的预后因子为单一转移灶、完全切除，原发灶彻底切除；回肢骨M好于脊柱骨M单一可切除骨M5yr生存率38%VS多发M7%VS多发骨M+内脏：0%ClinOrthopRelRes2003:409:223-231mRCC骨转移（2）66例报告单一骨M转移手术治疗后3年，5年生存率：83%、45%、23%ClinOthopRelatRes2005:431MDAnderson2007年368例中：病理性骨折163例，1、2、5年生存率：47%、30%、11%，单一骨M彻除VS不完全切除：1年80%VS73%，5年38%VS24%，JBoneJointSurgAm2007；89：1794mRCC骨转移：Sumery积极处理改善疗效预后：单发好与多发，四肢骨M好于脊柱M尽量完全切除术后辅助TGT？：有待研究脑转移（1）①发生率4-10%多与其它内脏转移并发；②不治疗，数月内死亡，头病，知觉障碍，功能丧失等；③全脑放疗无效；④手术切除，r刀治疗为最佳选择；⑤文献报道少。脑转移（2）Wronski50例报告平均生存时间（从诊断开始）12.1mos单一转移和多发脑转移无差异，多因素分析提示同时切除肺M优于不手术。术后放疗对生存率无改善。2003.Sheehan146例脑M采用立体定向放疗（Γ刀）总生存期15mos(从诊断脑M)6mos(从Γ刀治疗)多因素分析：年龄、神经系统评估及治疗剂量对生存率有影响;单个M和多个M无差异.r刀对局部病灶控制好，提高生存期，但并不能使病灶完全消失。JNeurosurg2003；98：342，2006；105：213，2006；105：555脑转移的靶向治疗小分子激酶抑制剂Sunitinib和Sorafenib可以穿透血脑屏障、安全有效。ProAmSocClinOncol2007；25：766mRCC肝转移常与其他转移同时存在，预后差；多发性,根治性切除困难；文献报告少，最近有文献报告31例；切缘阴性的根治性切除是独立的预后因素。1、3、5年的生存率82.2%、54.3%、38.9%WorldJSurg2007；31：802局部复发1、文献报道2%，但尸检的RCC患者局部复发率明显高于2%；2、局部复发而无全身M仅0.8—1.5%(根治术后)再行扩大性切除后，5年生存率50%；3、局部复发合并远处M者，预后极差，不能获益于局部外科手术。BrJurolInt2006；97：933其它部位复发1、肾上腺、胰腺、膀胱、子宫等；2、只要技术上允许，EAU推荐尽量切除，可能获益。CRN的预后因子1、哪些患者可从CRN中获益？2、预后因子：一般状况；初次手术至复发的时间；转移波及的器官及转移灶数目；同时多发转移或再次复发转移；癌栓；血红蛋白、红细胞比积、血清钙、LDH。TGT时代：外科治疗的地位和策略分子靶点药物治疗和手术的序贯问题？目前已有相关临床试验正在进行中，涉及：CRN的死亡率，术后接受系统治疗的免疫状态分子靶点药物治疗后行，OR可深入评估疗效、肿瘤的生物学变化,细胞信号通路等仍有待深入研究TGT治疗：ClinicalTrialEasternCooperativeOncologyGroupledIntergroupTrialE2805肾切除，highrisk（LN+，癌栓）安慰剂和Sorafenib或sunitinib，1yrs，endpoints：DFS，中国也将和拜耳合作启动类似研究（中山大学肿瘤医院已参加）SORCEtrial,organizedbytheMedicalResearchCouncil1800pts，安慰剂和Sorafenib或sunitinib，3yrs，alsosideeffectsSummaryTGT作为mRCC一线治疗方案带来外科治疗观念的更新mRCC治疗应更加积极，对于更多的选择性患者行CRN可使之获益mRCC不同部位治疗的多样化、个性化原则mRCC外科处理前应充分考虑获益及预后TGT和CRN（手术）的组合策略有待深入研究TheEnd!