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1中药配方颗粒研制工作汇报（天江药业有限公司周嘉琳）中药配方颗粒的研制，是由国家中医药管理局决策并直接领导和组织实施的一个中药现代化系统工程。1992年，我们最先提出了创制“免煎中药颗粒”的设想，1993年，国家中管局决定正式推进中药饮片改革，发文确立“天江药业有限公司”为全国首家试点研制单位。这一工程以中医药理论为指导，以社会时代需求为指向，凝聚了我国中医药多学科专家的智慧与心血，是我国中药现代化进程中一项重要的创新实践。国家卫生部、科技部、食品药品监督局等部门对此给予了大力支持，国务院八部委将其列入了2002-2010年《中药现代化发展纲要》的战略目标。18年来，我们在国家中医药管理局的领导下，先后承担并完成了国家级科研课题13项（已结题为准，不包括未结题课题），省级课题3项。首次在国内集成多种先进技术与装备，研制了610个品种的中药单味配方颗粒，建立了科学的制备工艺并实现了产业化；通过多中心、多学科协作，揭示了中药配方颗粒的临床效应和相关药理活性；基于对原料的基源、产地、种植规范标准的研究，对成品定性、定量检测标准的研究，对重金属和农残量等安全性标准的研究，创建了中药配方颗粒的质量标准体系。迄今为止，中药配方颗粒已被国内34个省、自治区、直辖市、特别行政区及国际亚、非、欧、美等28个国家和地区共约10亿2多人次服用，因其安全、有效，质量稳定可控，携带服用方便，受到广泛好评。该项目关键技术申报国家发明专利12项，目前4项获得授权，8项已公开；在国际上首次出版发行了《中药配方颗粒薄层色谱彩色图集》，在国内学术刊物发表论文200余篇，出版发行临床应用研究专著2部，获得了江苏省科技进步二等奖。该项目的研究成果，催生了中药行业的一个新领域，引导了一个新兴中药产业，大大提高了我国传统中药在国内和国际市场的竞争力。现将工作情况汇报如下：一、中药配方颗粒的研制背景上世纪下半叶起，随着大量药源性、医源性疾病的显现，化学合成药毒副作用逐步被人们所认识。东、西方都开始重新重视运用传统医学方法来防治疾病。至20世纪80年代，医药的“回归自然”形成了世界性潮流，寻找天然药物，研究使用天然药物替代化学合成药物已成趋势。以中药为主体的中医学，有着独特理论和几千年的丰富实践，因此，其宝贵的价值在这一进程中再次体现。然而,面对高速发展的现代社会，传统中药“饮片入药,临用煎汤”的用药方式和煎煮质量的不可控性，已远不能适应现代人的生活节奏。个体化的煎煮烦杂费时、浸出不完全、量大难服用、携带不方便、分剂量不均、饮片的卫生学标准低、质量不稳定等，都成为了中医药应用发展的瓶颈。日本、韩国及我国台湾省,从上世纪70-80年代起，就开始3投入中药颗粒剂的生产。日本有汉方药厂40多家,主要生产210种中药经典方剂。韩国主要生产单味中药片、胶囊系列。台湾地区有中药生产厂30多家,生产复方400余种,单味中药200余种。这些国家和地区虽因中医药理论普及率低，主要以复方为主、辅以单味加减。但他们的产业化程度高，国际市场占有率达95%以上。我国大陆作为中医药发源地，其发展与地位面临着严峻挑战。卫生部、国家中医药管理局非常重视这一中医药发展的重大战略问题，高瞻远瞩地做出了中药饮片改革的重要决策。1987年3月，卫生部、国家中医药管理局联合下发了《关于加强中药剂型研制工作的意见》，要求对常用中药饮片“进行研究和改革，如制成粉状、颗粒状等”。1992年，江阴天江药业有限公司在中国内地率先开始自主研发中药配方颗粒（当时称“免煎中药”），并确定走单味配方颗粒的研制道路。1993年3月，国家中医药管理局发文确定天江药业有限公司为全国中药饮片改革试点单位。同年，国家科委将该项目列入国家星火计划，以后国家中医药管理局、国家药品食品监督局又陆续下达了一系列科研课题，标志着我国内地中药配方颗粒研制工程正式启动，中药饮片现代化步入了一个新阶段。二、中药配方颗粒的创制与制备工艺研究中药配方颗粒的创制，以中医药理论为指导，在融入现代制药技术的同时，要求最大限度地保留传统中药饮片和汤剂的功能特性。其品种多、成份复杂，面临大量无先例可循的技术难点。4我们针对每个品种的不同特性，进行了极其艰难的工艺条件探索，在国内首次运用动态提取、固液分离、低温浓缩、喷雾干燥等多种先进设备技术，经反复探索，完成了小试、中试研究，形成了整套制备工艺，获得了国家“单味中药饮片速溶颗粒的制作工艺”等发明专利4项，并实现了规模化生产。这一过程主要基于以下关键技术的集成、创新：1、运用优选法建立基本制备工艺首先，采用正交试验法、均匀设计法等方法，对提取工艺参数进行了优选，确定每味药的加水量、升温煮沸时间，煎煮次数；其次，通过改进浓缩设备，优化相应条件，攻克含皂苷类成份和动物蛋白类品种浓缩过程中的技术难点；第三，通过反复试验，优化进出风温度、药液相对密度及辅料品种、用量，解决了含多糖类品种等在喷雾干燥过程中易出现的粘壁、焦化等技术难点，首次在国内成功实现了多种类中药品种的喷雾干燥。第四，根据不同物料，在基本不加和少加辅料的前提下，一次性地完成了成型、粉粹和整粒工序。2、突破含挥发油类品种的制备难关中药薄荷、藿香、青蒿等气味芳香，含挥发油类的品种，如何在喷雾干燥、制粒的过程中充分保留有效成分？这是中药配方颗粒制备面临的重要难关。经过反复探索，我们研发出用蒸馏方法先收集挥发油，将其用β环糊精包合，然后将包合物溶液与相应提取液混合后喷雾干燥的工艺。这样，既最大限度地保留了该类药物的功能特性，又达到了高效提取，实现了其制成配方颗粒5的技术突破。3、攻克成品普遍性引湿难题中药配方颗粒由于遵循中医理论，实行多成分转移，不轻易剔除目前功效不明的物质。因此，许多品种干浸膏中含有糖、树胶、蛋白质、鞣质和无机盐等易吸湿成分，极易结块，影响药物稳定性和临床应用。我们在实践中从生产环境、包装材料、物料性质等方面深入研究，攻克了大多数品种的引湿性难题。4、增加油脂类品种溶化性中药种仁类品种等富含脂肪油，制成的中药浸膏粉在水中溶化性差，影响中药配方颗粒在临床的应用。为了增加该类品种的溶化性，我们组织技术力量协作攻关，创造了一种专利技术，改善了含油脂类中药浸膏的表面润湿性和水中分散性，使所得浸膏粉水中溶化性显著改善。5、解决部分药物特殊异味问题部分动物类中药经水提取、干燥制成的中药配方颗粒具有强烈的腥臭味，患者临床使用的顺应性很差。如何解决这一问题，是对我们的又一考验。在多学科专家的配合下，经反复实验，我们采用一种专利技术，将这类配方颗粒进行表面特殊包裹，控制异味向味蕾扩散，缓和药物的异味，同时，干扰味蕾的味觉，从而起到矫味效果，在相当程度上改善了服药口感。三、创建质量标准体系中药配方颗粒创制成功后，接踵而至的难题是如何创建其质量标准体系？这在国内尚属空白。我们结合所承担的国家“十五”6重大科技专项课题“中药配方颗粒质量标准规范化示范研究”，以及国家中医药管理局课题“50种中药配方颗粒的专属性检测方法和质量标准示范研究”，在国内首次建立了基于中国药典、且符合中药配方颗粒实际的质量标准。该项研究工作为国家药监部门出台《中药配方颗粒质量标准研究的技术要求》等管理文件提供了主要资料，为制定国家中药配方颗粒质量标准奠定了基础。1、通过对原料的基源产地、种植规范等研究，制定原料标准中药材多基源、多产地，是影响中药质量稳定性的重要因素。我们对中药配方颗粒原料中120个多基源品种和80个多产地品种，分别进行了同品种的不同基源、不同产地有效成分含量对比研究，并考虑市场上主流品种的供应情况，在中国药典基础上，固定了基源与产地，稳定了中药配方颗粒的原料质量。我们通过与上游产业和药材主产地合作，按中药材生产质量管理规范（GAP）要求，建立了三七、黄连、木香等药材研究基地，建立了山东平邑（金银花、黄芩、丹参）、江苏射阳（菊花）等生产基地，研究制定了良种培育、植物栽培、肥料与农药施用、病虫害防治、采收加工等规范，建立了中药配方颗粒的原料质量标准。2、采用薄层色谱、高效液相色谱技术，建立定性定量检测标准。我们采用薄层色谱技术，高效液相色谱技术，研究制定了中药配方颗粒400个品种的鉴别方法、100个品种的专属性鉴别方7法和150个品种的含量测定方法。经反复研究验证，出版了国际上第一部《中药配方颗粒薄层色谱彩色图集》，第二部已在付印。在国内学术刊物上发表了33篇学术论文。这一研究受到国家“十五”重大科技专项和国家中医药管理局中医药科技专项专家组的好评。3、通过对原料和成品的重金属与农药残留量等大样本检测，建立了安全性指标限量标准。中药的卫生学标准，尤其是重金属、农药残留量、二氧化硫等安全性标准检测薄弱，是中药在现代社会使用中面临的重要问题。也是中药走向国际的瓶颈之一。我们对中药配方颗粒的原料和成品，采用电感耦合等离子体原子发射光谱技术进行重金属限度检测，采用气相色谱和其它技术方法进行农药残留量检测、二氧化硫残留量检测和黄曲霉素检测。经对所有品种的普查（每一品种多批次的原料和成品检测），筛选出应重点监控重金属的品种200个，应重点监控农药残留量的品种20个，应重点监控二氧化硫的品种60个，应重点监控黄曲霉素的品种20个。在此基础上，参考中国和欧共体的相关法规要求，分别制定了有关限量标准。该项工作填补了国内中药配方颗粒安全性指标相关质量标准研究的空白。四、中药配方颗粒的临床和药理学研究采用一系列现代技术将中药饮片制备成配方颗粒后，它是否保持了中药饮片原有的临床疗效和药理作用？这是中药配方颗粒必须解答的课题。对此我们开展了系统的研究。81、临床疗效研究第一，用中药配方颗粒组成复方，进行了临床多中心、大样本、随机对照研究。根据“中药新药临床研究指导原则”的要求，结合承担的“单味中药浓缩颗粒的制备与临床应用研究”这一国家中医药管理局科研基金重点课题，我们组织了南京中医药大学临床研究室设计临床验证方案，选用银翘散等10个中医临床复方，用中药配方颗粒组方作治疗组，共882例；用传统中药饮片组方作对照组，共801例。在江苏省中医院、浙江省中医院、上海曙光医院等10家医院进行多中心、多学科、大样本的临床随机对照研究。结果显示：9个方剂临床疗效“两者无显著性差异”（P0.05），而银翘散则显示中药配方颗粒优于传统饮片汤剂（P0.01）。第二，我们在全国多个医疗、科研单位对中药配方颗粒持续进行了内、外、妇、儿、皮肤等临床各科的普遍性临床观察，证实中药配方颗粒临床疗效与传统中药饮片相近，总体上无显著性差异。截止2009年，各科临床总结资料900余篇，其中，在国内省以上学术刊物上发表的有200余篇；出版临床专著2部，临床资料汇编1部，典型个案100例正在编著中。第三，中药配方颗粒问世以来，各地省厅级以上中医临床科研课题普遍性采用其作为科研方的制剂。其中，我们承接制作的38个国家、省级科研课题科研方，经严格的随机对照，均证实了确切的临床疗效，全部顺利通过了课题的专家评审。2、药理学研究9我们选取葛根芩连汤、柴胡疏肝饮等10个常用基础方，组织中国中医研究院中药研究所、南京中医药大学国家中药药理重点实验室、中国药科大学等单位进行中药配方颗粒与传统饮片的药理对比研究，经动物体内试验和多项体外实验，显示两者均具有抑菌、解热、免疫、镇咳、祛痰、止泻、利胆、止血、镇痛、利尿、子宫调节、抗心律失常、抗休克等广泛药理作用，中药配方颗粒与传统饮片“作用相近，无显著性差异”。此外，“复方861对肝星状细胞的增殖和胶原合成的影响”等42个药理实验研究课题，以中药配方颗粒为实验材料，均证实了其相应的药理活性。五、中药配方颗粒研制的重要意义中药配方颗粒的开发应用,从根本上改变了几千年来中药以根、茎、叶、花、果实等直接入药的习惯,是一场深刻的观念变革和用药方式的革命。它适应了现代人临床用药的需求,适应了正在变化的生活方式和生产特点,极大地丰富了中医中药宝库,提高了国际上对中药科学性的认识程度,发展前景非常广阔。其价值优势主要有以下几点：1、有利于充分发挥中医传统优势促进辨证施治率的提高。辨证论治是中医临床特色与优势的集中体现。然而