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培养基无菌灌装模拟试验再验证方案验证对象无菌工艺验证方案编号xxxxxxx项目部门签名日期验证方案起草质量管理部验证方案审核质量管理部生产部中心化验室验证方案批准副总经理xxxxxx制药股份有限公司-1-1．概述培养基灌装试验是用正常的实际生产工艺相同的条件和操作方法，向冻干制品容器（西林瓶）内灌装经除菌过滤器过滤的培养基，然后将此模拟产品在适当的条件下培养，以确认无菌工艺过程的可靠性。2008年11月冻干粉针剂百级区域进行了厂房改造，更换了高效风口。根据xxxx《验证总则》和GMP的要求，当厂房、环境发生改变时，需要进行再验证。在厂房和净化空调系统验证合格后，连续灌装三批培养基已证实无菌工艺的可靠性。2．验证目的通过培养基模拟灌装试验，证实无菌工艺过程的可靠性。3．验证计划及合格标准验证计划：按照xxxxx《培养基灌装模拟试验标准操作程序》，在厂房验证、净化空调系统验证完成后，使用正常生产的工艺条件，每批培养基配液量80L，采用10ml的西林瓶，每瓶灌装4ml,每批灌装4750~5000瓶，连续生产3批。灌装过程半压塞，灌装结束将半压塞的西林瓶至冻干箱内，模拟冻干过程结束后全压塞，轧盖。将培养基上下颠倒几次使培养基与胶塞基整个容器内壁充分接触，然后倒置，先置30~35℃培养7天，再置23~28℃培养7天。于每一培养阶段的0、3、7、14天观察培养基的微生物生长情况，并分析污染的平中微生物的特点。合格标准：每批培养基中污染品均不得多于1个，且三批的检验结果具有重现性。4．人员、职责-2-人员部门职务职责xxxxx质管部经理验证组组长,审核验证方案和验证报告，协调培养基模拟生产和检验；xxxxxx质管部主管起草验证方案和验证报告，在QA方面确认验证条件，监控验证过程并做出评价；xxxxx教育办公室主任确认人员体检和培训情况xxxxx注射剂车间工艺员组织车间员工按正常生产条件进行培养基模拟灌装试验；xxxxQC生测室主管培养基促菌能力和培养基灵敏度检查以及污染菌的鉴别xxxxxx注射剂QA主管正常工艺条件监控和培养基观察5．验证过程5.1验证条件确认5.1.1厂房和空调系统确认由于原灌装间内厂房和空调系统都进行了变更，培养基灌装前应首先确认已完成厂房和净化空调系统的变更验证；项目编号验证证书编号生效日期灌装间净化空调5.1.2设备和系统确认模拟试验开始前还应对与本次试验密切相关的设备和系统进行确认，查阅半年的下列各系统验证档案、运行记录或监测记录确认以下内容；项目监测情况是否无异常运行情况是否无异常验证证书号验证有效期至西林瓶洗烘灌装机囗是囗否囗是囗否真空冷冻干燥机囗是囗否囗是囗否注射用水系统囗是囗否囗是囗否-3-压缩空气系统囗是囗否囗是囗否执行人：QA：日期：5.1.3人员和物料确认5.1.3.1查阅无菌操作室人员的健康档案和培训资料确认一下人员的2008年体检和培训情况；人员体检情况培训情况xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx执行人：教育办公室：日期：5.1.3.2查阅培养基生产用物料的进货记录和检验报告，确保物料已经检验合格并在储存期内；原辅料名称供应商编号合格证书有效期至胰酪胨大豆肉汤培养基西林瓶（10ml）铝塑组合盖（粉针）二甲硅油冻干胶塞执行人：QA:日期：5.1.4文件确认培养基灌装试验前确认与培养基灌装有关的关键文件、记录已齐全。项目编号生效日期培养基灌装模拟试验标准操作程序培养基无菌灌装模拟试验记录-4-执行人：工艺员：日期：5.2工艺过程确认5.2.1培养基促菌生长能力确认为确认无菌灌装容器中培养基的促菌生长能力，取低浓度菌接种于进行阳性试验用的对照容器中，与模拟试验同一条件进行培养。取每ml含菌10~100个的菌悬液，每种菌接种2个容器，每个容器0.1ml。接有枯草芽孢杆菌、金黄葡球菌、铜绿假单孢菌和生孢梭菌的培养基于30~35℃培养，3日内观察结果。接有白色念珠菌、黑曲霉的培养基于20~25℃培养，5日内检查结果。如果在规定的时间内，每种微生物培养基均出现长菌，该培养基方可判为有效。项目按规定条件培养，是否有菌生长枯草芽孢杆菌囗是囗否金黄葡球菌囗是囗否铜绿假单孢菌囗是囗否生孢梭菌囗是囗否白色念珠菌囗是囗否黑曲霉囗是囗否结论：执行人：QC生测室：日期：5.2.2环境监测确认-5-每批培养基灌装前应对百级区和灌装间内环境进行监测确认。批号/项目温、湿度是否符合规定尘粒数是否符合规定沉降菌是否符合规定囗是囗否囗是囗否囗是囗否囗是囗否囗是囗否囗是囗否囗是囗否囗是囗否囗是囗否执行人：QA：日期：5.2.3除菌过滤器确认每批培养基灌装前后均应对除均过滤器进行完整性检测。批号/项目生产前完整性检测是否符合规定生产后完整性检测是否符合规定囗是囗否囗是囗否囗是囗否囗是囗否囗是囗否囗是囗否执行人：注射剂：日期：5.2.4操作人员更衣确认每批培养基灌装前，均应通过微生物试验对进入无菌操作室的人员进行更衣确认。操作人员表面微生物：手套＜2cfu/只，眼镜＜2cfu/只、洁净服胸前＜2cfu/cm2,肘部＜2cfu/cm2。见附件一无菌区人员更衣的确认记录。5.2.5工艺过程按照培养基灌装模拟试验标准操作程序连续进行3批培养剂灌装试验，生产工艺过程见附件二培养基无菌灌装模拟试验记录。-6-5.3培养基检验确认按照培养基灌装模拟试验标准操作程序要求，将培养基上下颠倒几次使培养基与胶塞及整个容器内壁充分接触，然后倒置，先置30~35℃培养7天，再置23~28℃培养7天。于每一培养阶段的0、3、7、14天观察培养基的微生物生长情况，并分析污染的平中微生物的特点。附件三：培养室温度记录附件四：培养基灌装模拟试验产品培养观察记录批号/项目染菌数污染率（%）结论：执行人：QA:日期：复核人：QA:日期：5.4污染菌鉴别如果培养基产品存在污染，将污染瓶中的污染菌在营养琼脂培养基或玫瑰红钠琼脂培养基上划线和分离培养，跳曲单个菌落形态进行形态学观察、革兰染色等初步鉴别。6．偏差和漏项-7-当验证结果超过限度时，仔细回顾和分析所有的培养基灌装资料及其相关资料，以准确找出本次偏差真正原因。当有漏项存在，应对漏项进行验证。偏差漏项解决办法执行人：注射剂车间：日期:QA：日期：7．验证结论和评价建议执行人：质量保证室:日期：质量管理部：日期：