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天然药物化学NaturalMedicineChemistry生物工程学院郑一敏教授微生物药物及β内酰胺类抗生素研究进展主要内容一、微生物药物概况二、微生物药物基础研究三、微生物药物开发及产业化四、微生物药物重要研究领域五、β内酰胺类抗生素研究进展一、概况微生物药物（Microbialmedicine）就是由微生物产生的具有某种药理活性和治疗作用的次生代谢物质，以及次生代谢物质经化学修饰、半合成等改造后形成的衍生物按有关药品规范做成的制品。微生物药物分类免疫调节剂受体调节剂酶抑制剂抗生素发展三个阶段天然抗生素的研究第一阶段为本世纪40-50年代,代表品种青霉素、链霉素、头孢霉素等。抗生素的半合成研究这一阶段一直延续至今，氨卞青霉素、羟氨卞青霉素、先锋霉素等。微生物药物研究第三阶段从微生物中筛选非抗生素类的生物活性物质，环孢菌素（Cycrosporin)、FOK-506、他汀类降血脂药物等。二、微生物药物基础研究进展微生物资源多样性决定了其次生代谢产物的化学结构及生物活性的特异性。1、微生物资源2、微生物生物技术1、微生物资源研究扩大筛选来源，广泛收集各种环境下的菌种，加强国际合作，建立微生物菌种库。日本这方面走在最前面。2、筛选研究筛选一直是微生物药物研究的基础和关键。体外筛选作为新药研究有效手段的迅速发展，使新药研究进入到一个崭新阶段。用细胞、酶、受体来对各种来源的生物活性物质进行评价，使新药研究从经典式普选向有理论指导下的定向设计过渡，成为这个新阶段最主要的特征。表1微生物活性物质统计年限微生物活性物质数年平均专利数1981-1984257141991-1994604302000-20051207125三.微生物药物开发微生物药物开发程序探索开发森林草原湖泊、河流海洋微生物沼泽、湿地资源采集微生物分离、培养体外活性评价活性物质分离、结构测定体内活性评价先导化合物天然活性产物半合成、化学修饰创新化合物药理、毒理、制剂研究Ⅰ期临床Ⅱ期临床Ⅲ期临床申请许可证开拓市场微生物药物开发分工天然产物的探索，天然产物化学（包括提取、分离、结构测定）、化学修饰与半合成、合成等领域主要在大和企业研究所中进行（表2）；作用机制只在大学进行；发酵生产工艺研究几乎都在企业中进。图2.微生物药物开发领域49%13%11%17%10%生理活性物资抗细菌抗真菌抗肿瘤农业抗生素表2世界微生物药物研究分工研究领域日本国立机构企业其它国家国立机构企业天然产物探索25382122产生菌分类、鉴定12171415天然产物化学38395329合成、半合成25333844作用机理420230生物合成17122211产生菌遗传15192418发酵工艺523043表3取得许可证的新药药效分类药效分类198619871988198919901994抗生素784135神经系统235633循环系统131081011抗癌150115消化系统341124其它19222512127微生物药物开发中各类药物进展表4新药开发状况临床前Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期申请许可证中枢神经系统1513581216循环系统4520773134消化系统15824118抗癌532233621抗感染76191112抗炎、免疫系统3610652319其它2414562455微生物药物开发及产业化应用示例酶抑制剂显著降血脂作用的胆固醇生物合成抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀、普伐他汀。免疫调节剂增强免疫反应，如氨肽酶抑制剂Bestatin免疫抑制剂，可以用于器官移植、治疗自身免疫性疾病：环孢菌素FK-506Rapamycine1、微生物药物研究开发及产业化周期逐渐增长，一般8-10年。2、大投入、规模化、大产出。3、更加重视创新和特色。4、研究、开发、产业化三位一体。微生物药物产业化基本趋势和特点表5世界几家制药企业年平均R&D投入企业R&D（亿美元）R&D占销售%Novartls18.516GW18.1315Roche16.621Merck13.312.2Pfizer12.9515.4国际性制药公司对创新新药研制给予重量级投入一个Roche公司，就可把整个中国的Vc市场搞得天翻地覆，值得深思！四、微生物药物重要研究领域抗生素酶抑制剂受体调节剂免疫抑制剂五、β内酰胺类抗生素研究进展β内酰胺类抗生素通过共价键与细胞壁合成有关的青霉素结合蛋白(PBPs)结合而抑制细菌细胞壁的合成，选择性好，是最重要的一类抗感染药物。NOSCH3CH3COOHCH2COHN半个多世纪来种类日益丰富NO单环β-内酰胺SON青霉烷OON氧青霉烷ONON碳青霉烯碳青霉烷ONS青霉烯头孢烯氧头孢烯碳头孢烯ONOSNOON在来源上，产生菌由真菌发展到放线菌乃至细菌，而半合成与全合成β-内酰胺又有效地弥补了天然β-内酰胺的缺陷。在抗菌作用上，由仅对G+菌与少数G-菌有效发展到对绝大多数细菌都有较强作用，并出现了抗菌作用以外的生物活性。ONCONHCHCH2CONHCONH2NHN抗脑损伤生物活性β-内酰胺类通用名称商品名试验编号开发单位首上市国年注射用头孢三代头孢地秦(cefodizime)NeucefTHR-22Hoechst日本1990注射用头孢四代头孢匹罗(cefopirome)CefromHR-810Hoechst瑞典1992头孢吡肟(cefepime)MaxipimeBMY-28142B.M.S瑞典1993头孢唑兰(cefozopran)FirstcinSCE-2787武田日本1995头孢瑟利(Cefoselis)WincefFK-037藤泽日本1998口服头孢三代头孢地尼(Cefdinir)CefzonFK-482藤泽日本1991头孢布烯(Ceftibutin)Ceftem7432-S盐野义日本1993头孢帕肟酯(Cefpodoximproxetil)BananCS-807三共日本1990头孢他美酯(Cefetametpivoxil)GlobocefRo15-8075武田墨西哥1992头孢托仑酯(Cefditorenpivoxil)MeiactME-1207明治制果日本1994头孢卡品酯(Cefcapenepivoxil)FlomoxS-1108盐野义日本1997口服头孢二代头孢替安酯(cefotiamhexetil)PansporinSCE-2174武田日本1991口服头孢一代头孢丙烯(cefprozil)CefzilBMY-28100BMS美国1992氯碳头孢(loracarbef)LorabidKT-3777协和发酵美国1992碳青霉烯培尼培南(panipenem)CarbeninCS-976三共日本1994美洛培南(meropenem)MerremSM-7338住友制药意大利1994青霉烯呋洛培南(faropenen)FarronSY-5555Suntiry日本1997β-内酰胺酶抑制剂复合剂他唑西林(tazocillin)Tazocin大鹏药品法国19921头孢菌素类抗生素头孢菌素已由第一代发展到第三代，抗菌谱陆续扩展，对β-内酰胺酶的稳定性明显增强，已有40余种可供选用。第三代头孢菌素抗G-菌活性更强，有些品种对绿脓杆菌、厌氧菌也有作用，但抗G+菌活性不如第一、二代头孢菌素。头孢菌素特性HONH2HNNOSCOOHHHCH3OHNNOSCOOHHHSOCH2NH2NNNNCH2COOH第一代头孢菌素——头孢羟氨卞不耐β内酰酶第二代头孢菌素——头孢雷特，对阴性菌强，对阳性菌弱于一代，耐多数β内酰酶头孢羟氨卞头孢雷特第三代头孢菌素——头孢曲松，对阴性菌强，对阳性菌弱于一代，抗菌谱广，耐多数β内酰酶HNNOSCOOHHHCH2SONSH2NNNNHNOOCH3OCH3头孢曲松发展方向：需要探索对G+菌与G-菌、需氧菌与厌氧菌都有强力抗菌作用，对多种β-内酰胺酶高度稳定的新一代头孢菌素。近年来的进展，主要有三方面：①研制出了第四代头孢菌素；②发现具有免疫调节作用的头孢菌素；③发展口服头孢菌素。第四代头孢菌素——头孢匹罗，对阴性菌强，对阳性菌也强，耐β内酰酶HNNOSCOOHHHONSH2NNOCH3N+头孢匹罗具有免疫调节作用的头孢菌素头孢地秦(cefodizime)，其特点是兼具免疫调节作用，对免疫功能低下的感染患者可同时发挥抗菌与提高免疫功能作用。发展口服头孢菌素如E-1101，LB-10827，S-1090和前药型的HR-916，KY-020，SC-004，SPD-135，RO41-3399等不仅口服吸收好，半衰期也有延长头孢丽丁值得关注！2青霉素类依据来源分为：天然青霉素、生物合成青霉素、半合成青霉素和全合成青霉素关注重点：扩展抗菌谱、提高抗菌活性和增强对β-内酰胺酶稳定性3碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类β-内酰胺，抗菌活性强，对G-菌作用点为PBP2与3，对G+菌与PBP1与2，对绿脓杆菌外膜的透过性大，最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)很接近，对G-菌还有一定抗生素后效应(PAE)，与第三代头孢菌素无交耐药性，对多数β-内酰胺酶稳定。ON•近年上市的新碳青霉烯有帕尼培南、美洛培南2种，完成临床评价的有比阿陪南。ONHCH3OHHCOOHHHNNNH比阿陪南主要研究方向：①有的品种对DHP-1(肾脱氢肽酶）不稳定；②有的品种有中枢神经毒性；③排泄速度快，半衰期短，都在1h以内；④抗碳青霉烯酶(carbapenemase，属B型β-内酰胺酶)分解。合成品种多，值得关注！4青霉烯类抗生素青霉烯与碳青霉烯相似，抗菌谱广、抗菌活性强、对β-内酰胺酶稳定，对超广谱β-内酰胺酶产生菌、枸橼酸杆菌、肠球菌与厌氧菌等也有良好作用，但可被嗜麦芽黄单胞菌的金属头孢菌素酶L1分解。ONS临床应用的与完成临床评价的青霉烯呋罗培南（Fropenem)利替培南酯(Ritipenemacexil)舒娄培南（Sulopenem)抗菌谱广，特别对金葡菌、粪链球菌等G+菌与脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌作用明显优于头孢替安酯、头孢特仑酯、头孢克肟、头孢克罗等口服头孢菌素，抗G-菌活性与其他头孢菌素相似，但对绿脓杆菌无作用。5单环类抗生素20世纪八十年代，大部分为细菌产生，也有来自诺卡氏菌或链霉菌。选择性抗G-需氧菌代表品种：氨曲南卡鲁曲南6β-内酰胺酶抑制剂的复合剂β-内酰胺类抗生素耐药性主要是因细菌产生β-内酰胺酶，水解抗生素的β-内酰胺环所致。寻找β-内酰胺酶抑制剂，与抗生素合用是解决耐药性的重要途径之一。克拉维酸、舒巴坦与多种青霉素或头孢菌素的复合剂在临床上显示良好疗效。各国临床应用与正在研究的β-内酰胺酶抑制剂ONOHCH3OHCOOHHONOHCOOHHCH3OH6.1氧青霉烷类——Clavulanicacid迄今为止未发现结构修饰物超过天然克拉维酸6.2氧青霉烯类6-羟乙基氧青霉烯类6-取代氨甲基氧青霉烯类ONOHCOOHOHONOHCOOHNHR6-羟乙基氧青霉烯类和6-取代氨甲基氧青霉烯类酶抑制活性强，耐水解6.3青霉烷类稳定性差，未见进一步研究ONSHCH3CH3COOHBrONSHCH3CH3COOHCOCH3发现一些衍生物活性超过克拉维酸和舒巴坦6.4青霉烷砜类这类化合物与抗生素配伍后显示优异疗效，重要代表品种如下：ONSCH3CH3COOHOOONSCH3COOHOONNN舒巴坦他唑巴坦研究发现Ro48-1220对A、B、C、Dβ-内酰胺酶有强力抑制作用，与阿帕西林配伍，抗绿脓杆菌作用优于亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦与替卡西林/克拉维酸值得关注！ONSCH3COOHOCNO重要进展：CL-186195和CL-18665对现有β-内酰胺酶抑制剂无能为力的金属β-内酰胺酶显示强力抑制作用CL-186195CL-18665ONSCH3CH3COOHOOAcONOHCH3ONSCH3CH3COOHOHONOHCH3重要进展：6-(2-吡啶基)-亚甲基青霉烷砜不仅抑制A与C组β-内酰胺酶，而且对金属β-内酰胺酶亦有抑制作用。ONSCH3COOHOOOONOHOH6.5碳青霉烯在碳青霉烯中筛选出的J-11