如何有效提高化学药过滤工艺的质量-Pall

Confidential如何有效提高化学制药过滤工艺的质量？ShellyXueyunRen2012BiopharmMarketingShellyXueyunRen2012BiopharmMarketingConfidentialConfidential化学药制造过程增加产值减少规模散装化学品散装化学品原料给料和微生物培原料给料和微生物培养基养基化学药化学转换微生物发酵化学转换散装中间体散装中间体无菌APIs药品终产品生产企业Confidential化学原料药面临的挑战专利药集中到期，全球对原料药的需求量急剧增加全球市场的竞争格局形成，印度和中国凸显全球原料药市场的重要性不同的权威监管机构对原料药质量和GMP监管不同原料药成分的复杂性和供应链的不透明性致使存在众多仿制原料药仅做出口原料药的厂家不受国家权威机构的监管Confidential无菌制剂所面临的挑战附录1无菌药品第七十五条（二）应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，昀终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。（四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。（五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。ConfidentialGMP要求GMP的要求日益提高ICHQ7AFDAEMEA剂量形式的GMPAPIManufactureApplicationofGMPAPI’sDrugSubstanceDrugProduct处理BulkSterileAPIGMP的应用SterilisationstepAPIGMPAPI制造GMP的应用原料中间产物药物物质药物产品大量无菌API灭菌步骤APIGMP第二阶段无菌ConfidentialICHQ7A:行业指导性文件Q7A中有关活性药物成分的GMPICHQ7A的定义ICH:国际协调会议Q:质量7:第七系列文档中的GMPA:活性药物成分在三个国际协调会议地区内有效:欧盟,美国和日本适用于这些地区生产或进口的活性药物成分是将GMP应用于活性药物成分制造工艺的指导性文件ConfidentialICHQ7A:范围GMP的要求日益提高物理加工和包装隔离和纯化将细胞导入发酵过程维护细胞库建立细胞库生产API的“标准”发酵过程物理加工和包装隔离和纯化细胞培养和/或发酵维护工作细胞库建立主细胞库和工作细胞库生物技术：发酵/细胞培养物理加工和包装切割/粉碎植物体的收集和/或培养、收获由粉碎性或粉末状草本植物组成的API物理加工和包装进一步提取切割和初始提取植物体的收集用作API的草本提取物物理加工和包装隔离和纯化将API初始原料导入工艺流程切割和初始提取植物体的收集从植物体提取的API物理加工和包装隔离和纯化将API初始原料导入工艺流程切割、混合和/或初始处理器官、流体和组织的收集来源于动物体的API物理加工和包装隔离和纯化半成品的生产将API初始原料导入工艺流程API初始原料的生产化学药品制造本指导性文件适用此制造类型的制造步骤（灰色部分）制造类型Confidential化学原料药–主要应用反应步骤和大量污染物的去除产品回收步骤溶剂和气体过滤深层滤盘板式过滤器含碳滤盘袋式过滤器化学中间体活性碳/催化剂超纯溶剂反应器溶剂过滤器离心分离机干燥器蒸馏塔溶剂回收中间或成品中间或成品APIAPI惰性气体捕集式过滤器多功能处理器反应器除水液／液聚结过滤器终过滤器终过滤器溶剂过滤器溶剂过滤器罐站气体过滤器气体过滤器除水液／液聚结器取代了粉末活性碳的添加ConfidentialConfidential非无菌API呼吸器/气体过滤器加入碳溶剂或WFI配制罐大量碳去除微粒去除过滤器除菌级液体过滤器溶剂除菌级过滤器结晶（有机溶剂流体）冻干（含水流体）无菌过滤器干燥器大批量无菌API无菌制剂-主要应用终端制剂Confidential有效提高过滤工艺的考虑要点液体（溶剂）过滤绝对精度和公称精度相容性需要的证明文件过滤器的类型气体过滤过滤器壳体的类型和要求总结Confidential液体（溶剂）过滤预过滤／捕集过滤／除菌过滤溶剂、水、缓冲液、产品Confidential绝对精度与公称精度要点1Confidential绝对精度vs.公称精度每种过滤器都有不同的过滤性能和重现性膜式过滤器深层滤板或者膜堆•滤出液质量重现性好•截留率有明确的定义•过滤量小•滤出液质量受工艺参数影响大，无重现性•截留率以争议的微米数标称•过滤量大绝对精度公称精度膜式过滤器Confidential公称精度(Nominalrating)基于大于或等于给定尺寸所有颗粒的某一去除百分数由过滤器厂商指定的有争议的微米数值。它几乎没有好的详细说明，也无再现性。有争议的微米精度由制造商自己指定去除重量百分比可变的、不可再现的下游流体质量在指定试验条件下能够通过过滤器的昀大刚性球形颗粒的直径。它是过滤器元件中昀大开孔的标志。绝对精度(Absoluterating)Confidential由计数器读数计算“过滤比”或称“Beta比”，符号上游大于直径x的微粒数x=下游大于直径x的微粒数精度的判断标准Confidential1,000,000ParticlesXm下游微粒数x=2050,00095%x=7513,00098.7%x=2005,00099.5%x=10001,00099.9%x=500020099.98%x=2500,00050%效率β值的意义Confidential精度的定义2.160ParticleSizem15010,0005,0001,00010011020304050607080BetaRatio1099.98%99.9%99%90%EffFor6m,isonly10For15m,=5000Confidential生物工艺中间产物营养物灭菌空气过滤器预滤器空气进入培养液水蒸气灭菌通风过滤器通风预滤器大量发酵去离子处理水高流速滤净器反向渗透全发酵液上的MF或UF路线A青霉素红霉素化学或酶转化用碳进行脱色加入碳大量碳去除精细过滤器结晶器离心机干燥器多功能处理器溶剂提取精细过滤器离子交换纳滤路线B杆菌肽头孢菌素中间API绝对精度过滤器TFF超滤系统Confidential化学工艺原料药溶剂和气体过滤气体过滤器惰性气体溶剂过滤器罐体储放区除水液体－液体凝聚过滤器溶剂过滤器溶剂回收分裂蒸馏塔除水液体－液体凝聚过滤器预滤器反应步骤和大量污染物去除预反应器气体过滤器预反应器溶剂过滤器反应器碳/催化剂或化学中间产物自放电水平板过滤器压滤机透镜深层过滤器模块袋式过滤器陷阱式过滤器宽孔进出筒式过滤器替换游离碳加入碳浸渍模块产物回收步骤昀终气体过滤器通风过滤器溶剂过滤器昀终过滤器结晶器离心器干燥器溶剂过滤器超纯溶剂多功能处理器中间产物或成品API陷阱式过滤器陷阱式过滤器陷阱式过滤器陷阱式过滤器通风过滤器昀终过滤器绝对精度过滤器公称精度过滤器PallRecommendation!!来自Pall专业的推荐ConfidentialConfidential非无菌API呼吸器加入碳溶剂或WFI配制罐大量碳去除微粒去除过滤器除菌级液体过滤器溶剂除菌级过滤器结晶（有机溶剂流体）冻干（含水流体）无菌过滤器干燥器大批量无菌API无菌原料药和无菌制剂AbsoluteFilters绝对精度除菌过滤器Confidential相容性要点2Confidential相容性的重要性哪支过滤器受到了影响?要点2Confidential1.原料药生产中常用的溶剂类型Acetone丙酮Ethanol乙醇Methanol甲醇EthylAcetate乙酸乙酯Cyclohexane环己胺THF四氢呋喃DMF二甲基亚砜MIBK甲基异丁基酮Toluene甲苯Propanol丙醇Butanol丁醇Hexane正己烷Pentane戊烷AceticAcid10-50%醋酸FormicAcid88%蚁酸10%HCL10%NaOHWaterConfidential相容性均受到以下因素的影响:溶剂类型溶剂浓度溶剂的混合同时也受:工艺温度接触时间压力，流速，压差等2.-工艺参数的重要性Confidential常规级别膜材与常见溶剂的化学兼容性良好良好不推荐甲苯良好良好普通乙酸乙酯良好不推荐良好甲醇良好良好良好丙酮聚四氟乙烯（PTFE)尼龙聚丙烯（PP）溶剂3.滤膜材质选择的重要性聚丙烯，与绝大多数溶剂兼容聚四氟乙烯，昀适合API中的溶剂过滤Confidential制药级材质－滤膜80C热过滤高pH值N66N66N66PVDFPVDFPVDFPESPESPTFEPTFE低pH值溶剂良差差良优良良良(酮、醛除外)良(带有PP硬件)差差优良(酮、醛除外)优(甲苯除外)差差优优良Confidential制药级材质－硬件高pH值PPPPPPPolyesterPolyesterPolyesterPEPESSSS低pH值溶剂良差差良优良良良(丙酮除外)良良优(盐＋盐酸除外)良(丙酮除外)优80C热过滤良差差良优4.硬件支撑材质Confidential5.溶出物Confidential6.O型圈的兼容性53x7,1x555x75x553x70x5PERBUNAN51x67x0,4551x67x0,4553x70x5EPDM55x7,8x56,9x8,6x0,853x70x5VITON处理后过48h的尺寸处理结束后的尺寸初始尺寸Viton硅橡胶EPDM乙丙橡胶Perbunan乙苯橡胶硅橡胶乙丙橡胶丁苯橡胶Confidential选择具有强溶剂耐受性过滤器PPmedia–PPhardwareHDCII,Profile,Polyfine,NexisPTFEmedia–PPhardwareEmflonFMPTFEmedia–PFAhardwareEmflonPFConfidential证明文件要点3Confidential证明文件可控的生产环境符合食品级的结构材质说明批次可追溯签名\日期可控的生产环境制药级的检测：完整性、滤出液质量、洁净度、TOC、pH和热原USPVI塑料的材质检测批次可追溯签名\日期CertificateofQualityQ级证书CertificateofTestP级证书ConfidentialCertificateofQualityCertificate,QgradeQ级证书确保过滤器昀基本的质量每种型号做一次结构材质说明ConfidentialCertificate,PgradeP级证书滤芯结构的完整性检测滤出液质量除菌滤器的细菌挑战TOC总有机碳结构材料pHPirogens热CertificateofTest每批都会发布ConfidentialQ/P级过滤器的选择只要满足：符合工艺步骤特殊的法规要求达到过滤工艺必需的质量减少过滤工艺的成本ApplicationofGMPApplicationofGMPApplicationofGMPConfidential过滤器类型要点4Confidential筒式过滤器的结构特点过滤器滤材的结构增大过滤面积考虑过滤器滤材的厚度深层式混合式打褶式Confidential固定滤孔结构和渐变滤孔结构的比较固定滤孔机构15%的上层区域可阻截污染物渐变滤孔结构60%的上层区域可阻截污染物高达3倍的污垢容量Confidential星型打褶相当于两倍面积超级打褶技术超级打褶Confidential液体预过滤器的选择（硬件支撑均为PP）打褶打褶深层深层聚丙烯聚丙烯1um1um、、0.45um0.45umPolypurePolypure打褶深层打褶深层聚丙烯聚丙烯PolyPoly--fineIIfineII渐变深层渐变深层尼龙尼龙ProfileIIProfileII打褶深层打