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如何进行在国外注册的仿制药研发黎莉2015年6月国外仿制药的审批要求与原研药含有相同的活性成分(非活性成分可改变)剂型相同、规格相同、用法相同具有相同的适应症具有生物等效性（生物利用度提高等表述是不允许的，否则要重新确定剂量，要做临床试验并按NDA申报）批间质量稳定在cGMP标准下生产稳定性符合要求（3批，6个月）主要内容第一部分：发展战略第二部分：处方前研究第三部分：处方研究第四部分：工艺优化和注册第五部分：工艺验证第六部分：批准前的cGMP审计第一部分：发展战略1、研发战略2、产品战略3、风险战略第二部分：处方前研究Step1文献检索Step2查寻原料药Step3评估原料药Step4采购原料药样品Step5检测原料药样品Step6参比制剂的采购Step7参比制剂的检测Step8大包装原料药的检测（主要涉及文献、原料、参比制剂）第二部分：处方前研究Step1-文献检索1、专利评估橙皮书(orangebookguide)，FDACDER，Website及专利顾问2、市场调查IMS年度报告3、文献检索USP（&PF），Pharm.Eur.，BP，PDR，Martindale，MerckIndex，Florey，Vidal4、在线检索电子资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物）5、FDACDER生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。第二部分：处方前研究Step2-查寻原料药1、查寻可靠的原料药供应商，如：ACIC加拿大ALLChemUKRanbaxy印度Esteves，Moehs，Uquifa西班牙Biopharma，S.I.M，Midy意大利Chemcaps，Dr.Reddy’s，Tricon印度Federa布鲁塞尔Hisun浙江海正详细审核供应商目录及资料2、潜在的供应商清单•索要样品，检验报告及检验标准•查询有无DMF•至少对两个供应商进行全面的评估。第二部分：处方前研究Step3-评估原料药评估至少2-3家的原料药供应商：是否符合药典要求杂质及稳定性有无多晶型物理性质，如：堆密度，颗粒度，热稳定性等无专利侵犯的声明QA对潜在原料药供应商的批准TSE（海绵状脑病）/BSE（牛海绵状脑病）：动物来源的原料药出具无疯牛病或口蹄疫的证明植物来源的要提供非濒危物种证明第二部分：处方前研究Step4-采购原料药样品至少从两家供应商购买原料药，为处方前研究以及所有的检测项目提供足够的样品。药典标准药典论坛的讨论标准内部检测方法（由生产商提供）供应商检测方法及标准根据公开发表的科学文献资料所建立的方法。第二部分：处方前研究Step5-检测原料药样品第二部分：处方前研究Step6-参比制剂的采购在仿制药将要注册的国家和地区，至少要购买3个不同批号。第二部分：处方前研究Step7-参比制剂的检测片剂1、基本观察应该对参比制剂的物理参数进行评估：药片的形状药片的颜色–不同规格不同颜色药片上的字母及刻痕（会影响溶出）包装量(小包装，中等包装和大包装)容器–盖封系统（玻璃，HDPE，LDPE，塑料，铝塑包装）棉球和干燥剂第二部分：处方前研究Step7-参比制剂的检测片剂2、参比制剂的检测物理检测平均片重，片子直径，厚度，硬度，LOD，脆碎度，崩解，溶出ReverseEngineering：推测主要辅料种类及比例。第二部分：处方前研究Step7-参比制剂的检测胶囊1、基本观察应该对参比制剂的物理参数进行评估：胶囊的种类（明胶胶囊或HPMC胶囊）胶囊的颜色–不同规格用不同的颜色胶囊上的字母及符号包装量(小包装,中等包装和大包装)容器–盖封系统（玻璃，塑料，或铝塑包装）第二部分：处方前研究Step7-参比制剂的检测胶囊2.参比制剂的检测平均装量，含量，有关物质，内容物水分，粒度和晶型，溶出等第二部分：处方前研究Step7-参比制剂的检测注射剂1、基本观察物理参数评估：性状和澄明度包装量(小包装，中等包装和大包装)容器–盖封系统（玻璃，HDPE，HDPP，塑料）第二部分：处方前研究Step7-参比制剂的检测注射剂2、参比制剂的检测SGpH值粘度重量、体积，确定有无Overfill抑菌剂不溶性微粒（悬浮颗粒）粒度分布（混悬液和无菌粉）堆密度（无菌粉）水分（冻干制剂）含氧量测定（是否充氮或真空或空气）第二部分：处方前研究Step7–参比制剂的检测生物等效性参数的评估评估FDACDER主页上列出的参比制剂生物等效性的参数。溶出曲线使用USP或BP方法和FDA方法或内部的检测方法对12片（或胶囊）参比制剂进行溶出试验，并绘制溶出曲线。第二部分：处方前研究Step8-大包装原料药的检测对第一批原料样品的检查：1、物理性质的评估：有无多晶型（DTA或DSC法）B.E.T（比表面积）红外分析/X线衍射粒度分布堆密度显微形态晶态溶解度（在25°C，不同的pH值下）第二部分：处方前研究Step8-大包装原料药的检测2、化学性质评估含量（HPLC，UV和滴定法的比较）破坏性试验酸碱UV加热湿度氧化（重金属）2、化学性质评估降解杂质谱比旋度手性纯度有机残渣3、内部标准及分析方法的建立第二部分：处方前研究Step8-大包装原料药的检测第三部分：处方研究Step9选择合适的辅料Step10选择合适的包材Step11优化生产工艺Step12分析方法的评估Step13购买大包装的原料药（涉及辅料、包材、工艺、分析方法等）第三部分：处方研究Step9-选择合适的辅料原辅料的相容性：使用DSC方法和热稳定性实验对拟使用的辅料进行评估。小试时可以使用国产辅料进行实验第三部分：处方研究Step10-选择合适的包材片剂和胶囊包材的选择包括：瓶装还是铝塑包装（美国常用瓶装，欧盟常用铝塑包装）材质的组成生产商和供应商瓶盖的内衬和热封棉球及干燥剂所有包材生产商的DMF编号查看DMF文件的授权书Step10-选择合适的包材注射剂包材的选择包括：材质的组成橡胶塞(是否硅化、是否镀膜，目前卤化丁基胶塞较常用）玻璃瓶的生产商和供应商（砷盐含量，模制还是管制瓶）铝盖塑料瓶（HDPE，相容性试验-渗出物Leachable、浸出物Extractable测定，对活性成分是否有吸附）所有包材生产商的DMF编号查看DMF文件的授权书第三部分：处方研究Step11-生产工艺的确定（片剂）选择合适的生产工艺：干法混合（粉末直接压片）湿法制粒干法制粒第三部分：处方研究Step11-生产工艺的确定（片剂）湿法制粒：用水还是用非水溶剂高切混合或低切混合流化床干燥确定混合的顺序预混的确定粘合剂种类、用量的确定颗粒的含水量（1-3%）及LOD检测温度的确定干燥参数的确定一锅法制粒：混合、制粒、干燥在一台设备上完成，密封性好，用于高活性产品的生产第三部分：处方研究Step11-生产工艺的确定（片剂）颗粒的物理性质：流动性（休止角测定）密度(堆密度和振实密度测定)粒度分布（筛分或马尔文粒度测定）可压性（硬度）卡尔系数计算Step11-生产工艺的确定（片剂）模具的选择：在生产中应避免使用已损坏的模具片剂的形状及刻痕会影响药物的溶出。使片剂的形状从研发到销售保持一致性对药物的溶出是很重要的。刻痕：如果说可以分半服用，两个半片的重量必须一致。Step11-生产工艺的确定（片剂）压片片剂的物理性质：平均重量硬度厚度（素片和包衣片）脆碎度崩解溶出度第三部分：处方研究Step11-生产工艺的确定（注射剂）冻干粉针的评估：溶解、过滤和冻干（接触相容性考察、滤器的选择、滤膜气泡点和相容性测定等）确定药物与辅料的比例（如乳糖、甘露醇）确定冻干粉针的含水量确定是否充氮确定冻干的温度和时间（工艺参数）终端滤器应尽可能靠近灌装设备第三部分：处方研究Step11-生产工艺的确定（注射剂）注射粉针的物理性质：溶解性/多晶型溶液复溶后的澄明度粒度分布在注射用水、生理盐水或葡萄糖溶液中的稳定性（复溶和稀释后的稳定性）第三部分：处方研究Step11-生产工艺的确定最后处方的确定：用1-3月的加速稳定性试验对最后的主处方和包材进行评估。注射剂：处方及工艺等与RLD应尽可能一致第三部分：处方研究Step12-分析评估（片剂和胶囊）1、溶出度或释放度用药典收载的介质和其它的介质（至少三种介质，常用pH1.2，pH4.5，pH6.8和水作为介质）以及不同的转速对片剂或胶囊进行多点的溶出释放测定，并与参比制剂进行比较。第三部分：处方研究Step12-分析评估（片剂和胶囊）胃排空和溶出度在空腹时，胃排空一般为15-20分钟若15分钟内溶出＞85%（0.1NHCl），认为其吸收行为与溶液剂相似，不会有生物利用度问题若溶出慢于胃排空，一般需要多个点与多种介质考察溶出行为对于BCSII和IV，一般用多点，对于I和III，如果在15分钟内＞85%，用一个点，如果在15分钟内＜85%，则用多点第三部分：处方研究Step12-分析评估（片剂和胶囊）溶出度或释放度相似性评估f2值计算：除0点外取样不少于3个点自制品与RLD的取样点相同取自制品与RLD各12片进行测定（申报批的要求）应该取溶出均值不超过85%的点第一个取样点RSD应小于20%，其它取样点RSD均应小于10%如f2值在50-100之间，认为两者相似，但如果15分钟内溶出达85%以上，可以认为自制品与RLD的溶出是相似的，无需计算f2值。第三部分：处方研究Step12-分析评估（片剂和胶囊）溶出度或释放度相似性评估f2值计算：对于速释制剂，测定15分钟时的溶出来判断在胃排空前溶出是否完全是非常有必要的。如果在15分钟时未达85%，但在30分钟内可以达到85%，则15分钟前取一个点，15分钟取一个点，溶出接近85%时取一个样。对这些制剂，取样间隔可以定为5分钟一般讲，在0-60分钟内，取样5-8个点是比较合适的。第三部分：处方研究Step12-分析评估（片剂和胶囊）2、含量均匀度针对小规格或主药含量较低的药物，参照药典制剂通则判断结果。第三部分：处方研究Step12-分析评估3、分析方法验证含量，溶出度，含量均匀度测定方法均应进行验证（包括验证方案和报告）。任何时候，能有完整的验证报告最好，但可区别对待，具体讲：对于拟申报国家药典中未收载的品种，各主要检验方法均需做完整的验证工作（包括含量、有关物质或杂质、溶出度或释放度、微生物学检查、水分等）；如果已上拟申报国家的药典，各主要检验方法最好也要做完整的或比较完整的验证工作，因为即使是相同的品种，我们的处方和所用辅料的种类和来源与RLD并非完全相同，而且是在不同的实验室完成，FDA希望能看到完整的或部分的验证工作（某些检验方法或一种检验方法的某些验证试验）如果分析方法相对确定，则验证工作可以在中试后完成（严格讲，方法学验证需要中试规模以上的样品来进行）。第三部分：处方研究Step12-分析评估（注射剂）1、与参比制剂进行理化方面的对照2、如pH、SG、粘度、无菌性等。第四部分：工艺优化和注册Step14工艺优化Step15放大Step16工艺确认（PQ）Step17注册批生产Step18生物等效性评估Step19稳定性研究Step20ANDA提交前的审计Step21提交注册申请第四部分：工艺优化和注册Step14-工艺优化（Optimization）工艺优化是从实验室小试到中试车间中试的一个重要环节工艺优化在中试车间进行严格讲工艺优化主要是指对生产工艺进行微调，但可以对以前的小试处方和工艺进行一定程度的调整。由于使用的设备原理相同，因此发现的问题具有代表性工艺优化参数用于指导中试批生产。第四部分：工艺优化和注册Step14-工艺优化1、制粒优化：制粒参数的作用制粒时间切碎机或混合机切刀的速度溶剂添加总量及加入速度颗粒内崩解剂与粘合剂的