妊娠期合理用药

妊娠期合理用药孕期用药不当，对孕妇、胎儿及新生儿产生不良影响。过去认为胎盘是天然屏障60年代新药“反应停”－“海豹肢畸形”目前存在的问题孕期患病不肯用药，延误病情孕期患病需用药，药物选择不合理一、妊娠期药代动力学特点1.吸收发生改变1）胃酸分泌减少，胃肠蠕动减弱，药物吸收峰值后推、偏低;2）呕吐频繁者影响药物吸收。2.药物的分布体液量平均增加8000ml,药物分布容积增加。3.药物与蛋白结合：妊娠期白蛋白减少，血中游离药物增加。4.药物的代谢高雌激素使药物排除减慢；孕酮增多使苯妥因钠等药物羟化增快。5.药物的排泄1）妊娠早中期：肾滤过率增加50%，排泄增加，药物半衰期缩短。2）妊娠晚期仰卧位，肾血流量减少，药物排泄减慢。二、药物在胎盘的转运母体—胎盘—胎儿1.转运部位：血管合体膜合体滋养细胞基底层+绒毛间质+毛细血管内皮药物转运与膜面积呈正相关，与厚度呈负相关。随妊娠进展，面积增加，膜变薄，转运加快。2.胎盘转运药物的方式1）简单扩散:如CO2、O2、水、钠、钾等。2）易化扩散:如葡萄糖等3）主动转运:如氨基酸、水溶性维生素、钙、铁等。4）胞饮作用:如蛋白质类、病毒、抗体等。5）膜孔或细胞间隙：少见。分子量小于100可通过。3.药物通过胎盘的影响因素1）药物的脂溶性2）药物分子的大小3）药物的解离程度4）与蛋白的结合力5）胎盘血流量三、胎儿的药代动力学特点1.药物在胎儿体内的吸收：胎盘。2.胎儿药物的分布：脑、肝较多。3.胎儿药物的代谢：肝；胎盘；肾上腺。4.胎儿药物排泄：妊娠11～14周开始胎儿肾有排泄功能，但肾小球滤过率低，排泄延缓。5.胎儿药物治疗学四、妊娠期合理用药的问题妊娠期主要发育变化特征30h胚卵期:受精卵分裂3d精子与卵子融合:12-16个卵裂球构成桑椹胚4d桑椹胚发育为晚期胚囊7d胚囊开始着床:胚泡植入子宫内膜2w囊胚发育开始形成3个胚叶3w形成3胚层胚盘、神经系统、心血管系统开始发育4w脑和呼吸系统开始发育、出现发育不全的心脏5w心脏开始出现功能，有手足萌芽，开始形成肾脏6w眼、软骨开始形成、心房室出现、肝脏开始形成7w眼继续发育、耳朵、手指和舌头开始发育9w胚胎已具人形、头部可见眼、耳、鼻，形成早期心脏并可以搏动、胎儿能活动、肾开始分泌12w肺形态具备、鄂完全融合、胰岛和直肠出现、骨髓开始造血、外生殖器已经发育不能分辨性别、肌肉已具有功能心脏分为四室16w体毛出现、皮肤汗腺和皮脂腺形成、十二指肠和大肠固定、上颌窦发育、肺中出现弹力纤维20w牙釉质和牙质开始沉积、大脑联合完成、脊髓和髓鞘形成，鼻中隔完全形成24w开始有皮下脂肪、部分器官已发育好--38w脾脏典型结构形成、视网膜未曾完全形成、晶状体的血管膜出现，眼睑分开、男胎睾丸下降到阴囊（一）妊娠早期用药1.用药物与致畸的关系1）主要发生在器官形成期（3-12周）妊娠4个月以后，胎儿绝大多数器官已形成，药物致畸的敏感性降低。2）对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损。3）神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。4）有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。2.药物致畸性的评定经临床实践证明有致畸作用的药物：1）乙醇：早孕期日用量超过2g/kg，先天畸形发生率增加2-3倍2）抗肿瘤药物：白消安、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤等。3）抗生素：青霉胺、四环素、氯霉素等。4）性甾体激素：如乙烯雌酚、氯米芬等。5）其他：丙戊酸钠、苯妥英钠、沙立度胺(反应停)及香豆素类(如华法林)。3.药物对胎儿危害的分类标准美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。1）A类（最安全）：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害。如青霉素钠。2）B类（相对安全）：动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。多种临床常用药属此类。如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。3）C类（相对危险）：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。4）D类（危险）：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用。如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。5）X类（高度危险）：证实对胎儿有危害，禁用选药原则：有A不选B类，X绝对禁选；选AB不选CD，无药替代才选CD.（二）中晚期妊娠用药问题：牙、神经系统（三）妊娠期用药原则1.单药有效的避免联合用药2.有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药；3.小剂量有效的避免用大剂量。4.早孕期间避免使用C类、D类药物。5.若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。五、妊娠期常用药物（一）抗感染药物1.抗生素大部分抗生素属A或B类,危害小，可安全应用。下列抗生素不宜用：1)链霉素、庆大霉素和卡那霉素-听神经损伤；2)氯霉素-灰婴综合症；3)四环素-乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；4)磺胺类-核黄疸。2.抗真菌药1)应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有影响。2)灰黄霉素-连体双胎，禁用；3)酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。3.抗寄生虫病药1)替硝唑、甲硝唑有争议：动物致畸，临床未证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。2)奎宁致畸，禁用；3)氯喹抗疟作用利大于弊。4.抗病毒药:C类药物多，尚待探索（二）强心和抗心律失常药大多数安全。1.洋地黄能通过胎盘，未见有对胎儿不良影响的报道。2.近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速、心律失常，并取得疗效。（三）抗高血压药1.普萘洛尔治疗妊娠期心动过速，迄今无致的报道；阿替洛尔、美托洛尔尚缺资料。2.卡托普利在动物中有杀胚作用，孕期应用有致畸或致胎儿生长迟缓作用，不用。不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药如螺普利既是第一线降压药，也是治疗心衰的一线药物，必要时孕期可慎用。3.硝苯地平及肼屈嗪属C类药物，孕期慎用。4.中枢性抗高血压药如甲基多巴，可乐定等列为C类药，孕期慎用。5.噻嗪类为D类，不用。（四）抗惊厥药1.常用的水合氯醛，未发现不良作用。2.适量应用硫酸镁治疗妊高症：严格控制剂量，20-25g/日。3.临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，使用时要权衡利弊：1）实验室及临床资料均证明，长期用药可致畸，分娩过程应用对新生儿有不同程度的抑制作用。2）另一方面应用此药抗惊厥可获得显著疗效。（五）平喘药1.β拟交感药如特布他林，疗效较满意，对胎儿相对安全，属B类药。2.氨茶碱治疗哮喘，临床常用，但应注意剂量和用药时间，属C类药。3.急性发作哮喘时，可皮下注射肾上腺素，但要及时停药，不可长期应用。（六）降血糖药1.胰岛素使妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡率由60％下降至3％。胰岛素为B类药,安全性大,不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。2.甲苯磺丁脲有致畸作用的报道，苯乙双胍可使新生儿黄疸加重，均属D类药，禁用。第二代磺酰脲类口服降血糖药缺乏临床资料，禁用。（七）止吐药早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗；偶而短期应用危害不大，但要选择用药。D类药禁用；C类药如氯丙嗪、异丙嗪等应慎用；可选用B类药美克洛嗪和塞克利嗪。（八)肾上腺皮质激素孕妇可选用B类药泼尼松、泼尼松龙；地塞米松被列为C类。（九）性激素类药1.妊娠期雄性激素和女性激素均应不用，因可引起男婴女性化，女婴男性化。2.孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的阴道腺癌、透明细胞癌的发生。3.习惯性流产确定是孕酮不足引起者，应用天然的孕激素黄体酮。不宜大剂量、长时间使用。六、分娩期临床用药（一）产程中镇痛药、麻醉药的应用哌替啶，肌注50-100mg，用药后2-3h达峰，镇痛持续4h。（二）子宫收缩药和子宫收缩抑制药的应用1.子宫收缩药：麦角碱：宫体、宫颈强直收缩，胎儿娩出前禁用缩宫素：宫体收缩，宫颈松弛2.子宫收缩抑制药1)沙丁胺醇：抑制宫缩，改善胎盘血循环，延缓早产。对糖代谢有影响；轻度β1受体兴奋，合并心脏病、糖尿病、甲亢者禁用。2)硫酸镁控制剂量（三）防治子痫抽搐药物首选硫酸镁七、哺乳期临床合理用药母乳喂养有利于乳儿的生长发育，可增进母婴感情；相当多的药物可通过乳汁转运为乳儿吸收，有些药物可影响乳汁的分泌和排泄。药物从母乳进入新生儿体内的数量，与两方面因素有关:1.药物分布到乳汁中的数量；2.新生儿能从母乳中摄人药物的量。哺乳期临床合理用药:新生儿血浆白蛋白含量少，与药物结合的能力差，新生儿肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸转移酶活性低，使新生儿对多种药物的代谢、消除能力低，易致药物中毒。哺乳期忌用药有抗肿瘤药、锂制剂、抗甲状腺药及喹诺酮类；应用甲硝唑及放射性药物时，应暂停哺乳。哺乳期允许应用的药物，也应掌握适应证，适时适量应用。