搜索
妊娠期用药问题段涛上海市第一妇婴保健院妊娠期用药问题受到重视的原因1.化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。2.妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。3.烟、酒、药瘾、放射对子代健康影响的认识逐渐深化。4.妊娠期中药的应用也存在隐患。典型事例（Ⅰ）1.Thalidomide反应停：镇静、催化剂50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。2.澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失：德国：1959年报告1例1960年报告30例1961年报告154例典型事例（Ⅱ）DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性，60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27）。1971年FDA禁止使用人类畸形的原因（％）遗传20染色体异常5环境因素10放射1感染2-3（风疹，巨型细胞病毒，弓形体等）药物及化学物质4-5多因素/不明65（如先天性心脏畸形，神经管畸形，面裂等）妊娠期用药妇女妊娠前6个月内用药15%妊娠第2-3个月用药20%妊娠期平均用药3.8个处方（Heinonen等，1983）妊娠期曾用药者3-10种75%（Qairk等，1986）药物对妊娠的影响表现为以下结果：1.受精后1周着床，2周形成胚泡：这一阶段是“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。2.受精后3-8周是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最容易受药物影响，发生严重畸形。3.受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)仍有一些结构和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某些畸形（腭和生殖器）。4.孕16周以后药物对胎儿的影响主要是表现为功能异常或出生后生存适应不良。药物对胎儿毒性的判断一、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响，包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。药物对胎儿毒性的判断二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度1.受精后2-3周，孕卵着床前后，遵循“全”或“无”定律。“全”严重影响，胚胎死亡，流产。“无”无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。2.受精后3-8（停经后5-10周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为“致畸形高度致敏期”。药物对胎儿毒性的判断3.受精第9周后对各器官的影响其它器官持续生长发育以及功能逐步完成,但神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的，以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。药物对胎儿毒性的判断三、受药物暴露的时间暴露时间长，受累器官多，程度严重四、亲、胎儿、胎盘的生理状态如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害的易感性五、母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响六、同时受其它化学药物的影响同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。致畸物质的定义当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功能损害，这种物质称为致畸物质。FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类A有人类为对照组证明对胎儿无危险。属此类者仅少数药，例如多种维生素等。B在动物实验中未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿中曾显示有不利影响，但在人类对照组中无此作用。有几种常用的药物属于此种，例如：青霉素类。C对动物和人类无恰当的研究，或者动物实验对胎儿不利，但对人类又无可利用的有价值数据。很多在妊娠期所用的药物或处方属于此类。D已有证据证明该药物对胎儿有危险，但在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。例如：卡马西平和本妥英X已证明妊娠期用此药其危险性明显大于任何有利之处。例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢神经系统、面部及心血管多种异常。对动物实验致畸的评估问题所用的药量均远高于治疗量。实验动物的数量往往有限。不同动物对药物的反应不同。（例如反应停）动物可发生致畸作用而人类则无。怀疑或已证实对人类有致畸作用的药用血管紧张素转换酶抑制剂类：（Angiotensin-convertingegzymeinhitors）酒精（Alcohol）氨基喋呤（Aminopterin）雄激素类（Androgens）白消安（Busulfan）治疗慢粒白血病卡马西平（Carbamazepine）镇痛、治疗三叉神经痛香豆素(Coumarin)抗凝剂环磷酰胺(Cyclophosphamide)丹哪唑(Danazol)乙底酚(Diethylstilbestrol)异维甲酸(Isotretinoin)治疗严重皮肤痤疮怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物锂（Lithium）抗精神病一度用于治疗风湿病他巴唑（Methimazole）治疗甲亢青霉胺（Penicillamine）苯妥英（Phenyltoin）放射性碘(Radioactiveiodine)四环素(Tetracycline)三甲双酮(Trimethadione)抗惊厥、镇痛丙戊酸(Valproicacid)抗癫痫病妊娠期常用的抗生素药物FDA分类抗菌素：青霉素族PenicillinsB头孢菌素族CephalosporinsB红霉素ErythromycinB(替代青霉素耐药)甲硝唑MetronidazoleB呋喃妥英NitrofurantoinB（泌尿道）磺胺类SulfanmidesB四环素类TetracyclinesD万古霉素VancomycinC甲氧苄氨嘧啶TrimethoprinC(TMP)磺胺曾效剂氨基糖甙类AminoglycosidesC/D氟奎诺酮类FluoroquinolonesC环丙氟沙星Ciprofloxacin(泌尿系统抗感染)诺氟沙星Norfloxacin(动物实验有不可以回逆的骨损害)奥氟沙星Ofloxacin(一般考虑不用，除非耐药菌株)氨曲南AztreonamC(菌克单)(单环类抗菌素)泰能Imipenem-cilastatinC(伊米配能)妊娠期常用的抗生素药物FDA分类抗真菌氟康唑FluconazoleC伊曲康唑ItraconazoleC两性霉素AmphotericinB灰黄霉素GriseofulvinD(治疗皮肤、指甲、头皮感染，有报告联体双胎，动物实验子代神经系统骨骼系统异常)硝酸咪康唑(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)和制霉菌素(Nysatin)均可在孕期作阴道局部用药。William’sObstetrics20thEd,1997ObelJDetal,AmJObstetGynecol1998178:203-211妊娠期常用的抗生素药物FDA分类抗病毒药：无环鸟苷AcyclovirC用于herpsvirusVaricella-zostervirus更昔洛韦GranciclovirC叠氮胸苷B/CZidovudine抗HIV(Azidothymidine)Zalcitabine(ddc)抗HIVDidanoxyinosine(ddI)抗HIVStavudine(dtt)抗HIV奎宁QuinineD妊娠期常用的抗生素药物FDA分类抗原虫及蠕虫类：氯喹ChloroquineC林丹LindaneC灭鼠药抗虫灭PyrantelC甲苯吡咪MebendazoleC驱肠虫药(鞭虫、蛔虫、蛲虫、钩虫)噻苯咪唑ThiabendazoleC广谱驱虫药息疟定Pyrimethamine(乙氨嘧啶)治疟、弓形体螺旋霉素SpiramycinC治疗弓形体退热镇痛药阿斯匹林AspirinC对乙酰氨基酚Paracetamol扑热息痛B萘普生Naprixen孕晚期禁用B布洛酚IbuprofenB吲哚美辛Indomethacin消炎痛D妊娠期常用的心血管药物FDA分类地高辛DigoxinC心衰常用药奎尼丁QuinidineC室上心动过速室性心律不齐Β－肾上腺素能阻滞剂C（－blockers）心得安Propranolol室上心动过速慢性高血压局麻药（用于抗心律失常）B/C利多卡因lidocaine妥卡因Tocainide抗心律失常普鲁卡因酰胺Procainamide钙通道拮抗剂CCailciumChannelAntagonists硝苯吡啶Nifedipine（心痛定）冠状动脉扩张剂戊脉安Verapamil(异博定)血管紧张素转换酶抑制剂类C/D(Angiotensin-convertingenzymeinhibitors)巯甲丙脯酸Captopil有致畸（主要肾）（开博通）妊娠期禁用抗高血压药甲基多巴MethyldopaC肼苯达嗪HydralazineC用于PIH妊娠期常用的利尿药剂FDA分类噻嗪类ThiazidesC氯噻嗪ChlorothiazideC(克尿塞)双氢氯噻嗪HydrochlothiazideC(双氢克尿塞)速尿FurosemideC利尿酸EthacrvnicacidC乙酰酸胺AcetazolamideD(动物以及人类早孕时均有致畸报告)妊娠期常用的抗凝剂FDA分类肝素Heparin常规用的C分子量4000-30000不通过胎盘低分子B分子量4000-6000不通过胎盘香豆素类CoumarinD华法令（Warfarin）对胎儿不良作用(首三个月，15-25％)鼻不发育骨骼点采样变化脑积水、小头畸形生长迟缓、发育迟缓链激酶StreptokinaseC尿激酶UrokinaseB抗癫痫药物KeIIy（1984）综合13个报告750，000次妊娠中:合并癫痫者，畸形率为70‰无癫痫者，畸形率为30‰癫痫本身可增加畸形率抗癫痫药物亦可增加畸形率导致致畸原理与叶酸缺乏有关抗癫痫药物阻止叶酸代谢服用：苯妥英Phenyltoin苯比妥Phenobarbital常伴有叶酸扑痫酮Primidone缺乏卡马西平Carbamazepine（Donaldson,1989）丙戊酸Valproicacid已有很多报告（Biale,1984.Dausky,1987.Zhu,1989）癫痫患者在妊娠前，叶酸水平下降，服用叶酸后，叶酸水平上升。妊娠后致畸率下降（动物及人）。英国亦有补充叶酸4mg/日，可降低畸形率的报告。用药时间问题在早期妊娠时用药致畸率升高在中、晚期妊娠时用药与无癫痫者相同（Annegers等，1978）多种药物联合治疗增加致畸约为1.6-4,2倍（Hauser等，1990）日本的协作研究：（Nakane等，1980；Okuma等，1980）未用药者1.9％用二种药者5.5％用三种药者11％用四种药者23％抗癫痫药对癫痫患者所致的畸形大畸形小畸形先天性心脏病智力低下口－面裂面部器官距离过远神经管缺陷（指）发育不良小头治疗精神药物包括：镇静药、催眠药、焦虑药、抗抑郁药、抗精神药、苯并二氮卓类（Benzodiazepines）对轻度焦虑状态者、对衰弱、焦虑、处于有攻击状态者给药：包括安定是否致畸，尚有争论（裂颚、肢体异常）（Briggs,1994）三唑安定（Aiprazolam）高效抗惊恐药，有少数致畸报告，早孕时400例中4.7％畸形（St.Clair,1992）苯并二氮卓类（Benzodiazepines）三唑安定AlprazolumD（阿普唑仑）氯硝安定ClonazepamC氯羟去甲安定LorazepamC安定DiazepamD利眠宁ChlodiazepoxideD（氯氮卓）去甲羟安定OxazepamC三环类抗抑郁剂抗抑郁药中三环类抗抑郁药为常用药物，有致畸报告。特别是在早孕时用药，大数量调查5－9周为高发时间（Rowe）。该类药尚可发生直立性低血症，严重时影响子宫胎盘血流。三环类抗抑郁剂（TricyclicAntidepressants）阿米替林AmitriptylineD氯哌氧AmoxapineD氯丙咪嗪ClomipramineD多虑平DoxepinC去甲咪嗪Desipram