第十章 胺及杂环化合物

OrganicChemistryForstudentsofbiology第十章胺及杂环化合物GuangboXieUESTCChengdu,Sichuan©200810.1胺(amines)10.2杂环(heterocycles)Contents10.3生物碱(alkaloids)胺amines胺可以看作氨(NH3)的烃基衍生物，是生物界最丰富的一类化合物Viagra®(普鲁卡因)胺对有机化学家来说同样是重要的一类化合物10.1.1胺的分类和命名胺的分类氨(NH3，ammonia)的一个或多个氢被烃基取代所得到的化合物称为胺(amine)注意伯、仲、叔胺和伯、仲、叔醇在结构上的差异(伯胺)(仲胺)(叔胺)(氨)(伯胺)(叔醇)(叔卤代烷)季铵盐(quaternaryammoniumsalts)和季铵碱(quaternaryammoniumbases)(季铵盐)(季铵碱)(乙酰胆碱)胺的命名简单胺的命名在烃基的名称后加“胺”字，命名为“某胺”以苯胺为母体,脂肪烃基为取代基,“N-”or“N,N-”甲胺三甲胺苯胺己二胺N,N-二甲基苯胺N-甲基苯胺比较复杂胺的命名以烃为母体，将氨基或烃氨基(-NHR,NR2)作为取代基3-乙胺基己烷4-溴-2-二甲氨基戊烷季铵类化合物的命名氢氧化四甲铵氯化二甲基一乙基丙铵10.1.2胺的结构和物理性质胺的结构---氮的非等性sp3杂化---氮上孤对电子参与苯环的共轭胺的立体化学问题103~105/s---胺的反转---季铵类化合物胺的物理性质高沸点高级脂肪胺多无味，有些胺有恶臭(鱼腥味、腐臭味等)芳香胺多为高沸点液体或低熔点固体，有特殊气味，毒性大(致癌)三甲胺(鱼腥味)1,5-戊二胺/尸胺(恶臭/有毒)10.1.3胺的化学性质胺的碱性胺类化合物是最常见的有机碱胺分子因氮原子上的孤对电子能接受质子而呈碱性胺的碱性强弱的影响因素:电子效应溶剂化效应空间位阻效应电子效应脂肪胺(烷基)(+I)苯胺碱性酰胺碱性碱性碱性强弱与氮原子上的电子云密度有关电子云密度碱性叔胺仲胺伯胺苯胺酰胺NH3＞＞＞＞脂肪胺苯胺中取代基对其碱性的影响溶剂化效应溶剂与溶解于其中的分子或离子之间的相互作用称为溶剂化效应NHHHR+:OH2:OH2:OH2叔胺仲胺伯胺＞＞---共轭酸(铵正离子)的稳定性氢键空间效应氮原子上连接的烃基对氮原子上孤对电子的屏蔽作用烃基的数目越多或体积增大，胺的碱性降低季铵碱的碱性与NaOH一样，体现在OH-上叔胺仲胺伯胺＞＞R4N+OH-+HClR4N+Cl-+H2O季铵碱是强碱胺是弱碱CONCLUSION仲胺伯胺叔胺NH3伯胺仲胺叔胺强碱弱碱脂肪族芳香族季铵碱对下列含氮化合物的碱性强弱进行排序NHCOCH3NCH3CH3CH3CH3+OH-CH3CH2NH2NH2A.B.C.D.B＞C＞D＞A胺的纯化or增加含氮类药物的水溶性和稳定性(盐的制备)procaineprocainehydrochloride(普鲁卡因)(盐酸普鲁卡因)胺的碱性的用途溶于水胺的酰化反应NH2Ac2ONHCCH3O90%HNO3NHCCH3OO2NH2O/H+NH2O2N胺的酰化反应(羧酸衍生物的氨解)氨基的保护---Hinsberg反应(溶于碱水中)(不溶于碱水中)NH2(CH3CH2)2NH(CH3CH2)3NSNOOHSN(CH2CH3)2OO不发生反应NaOHSNOO-Na+胺的磺酰化反应SClOOH3C季铵碱的降解反应胺的烷基化(胺作为亲核试剂)胺与过量的碘甲烷反应后得到碘的季铵盐---Hofmann彻底甲基化反应Hofmann消除反应A.W.vonHofmann(1818-1892)当季铵碱中烃基上有b-氢原子时，加热则发生消除反应形成烯烃和叔胺当季铵碱的烃基上有两种或两种以上的b-氢原子时，消除反应的区域选择性10.1.4与医药有关的胺类化合物生源胺生源胺(biogenicamine)生物体内释放出的担负神经冲动传导作用的化学介质肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺5-羟基色胺消毒剂新洁儿灭(bromo-geramine)胆碱和乙酰胆碱胆碱乙酰胆碱杂环化合物heterocycliccompoundsINTRODUCTION环中的一个或多个碳原子被氮、氧或硫等原子取代环状化合物由碳原子和非碳原子构成的环状有机化合物称为杂环化合物(heterocycliccompound)。环中的非碳原子称为杂原子，常见的有氧、硫、氮等叶绿素阿莫西林血红素例外:内酯(lactone)环状酸酐(anhydride)内酰胺(lactam)OOOOONHO10.3.1杂环化合物的分类和命名杂环化合物的分类按环的大小分五元杂环六元杂环OSNHNNHNNNO按环的数量分单杂环稠杂环SNNNHOCH3NNH杂环化合物的命名杂环编号原则:含一个杂原子的杂环，杂原子编号最小(1)对多杂原子杂环化合物，按O、S、N的顺序编号，杂原子位次之和最小对于氮原子，接氢/取代基的氮给予更小的编号OCH3NSCH3NNO2NHNCH2CH32-methylfuran5-methylthiazole4-nitroimidazole4-ethylpyridine(2-甲基呋喃)(4-硝基咪唑)(5-甲基噻唑)(4-乙基吡啶)10.3.2六元杂环化合物结构特点不等性sp2杂化(吡啶)(嘧啶)吡啶的性质芳香性吡啶也具有芳香性，属于”缺p”芳杂环溶解性吡啶分子中氮原子上孤对电子能与水形成氢键，因此可与水以任意比例互溶氮原子上的孤对电子没有参与大p键的形成，有一定的自由度碱性吡啶的碱性弱于氨/胺(sp3)，这是因为sp2杂化轨道上s成分较多，距核较近，因而该氮原子孤对电子受核束缚较强吡啶碱性强于苯胺•亲电取代反应活性比苯低，较难反应吡啶的反应取代基多进入b位(3位)侧链必须具有a-HNH2/PtNHpiperidine(哌啶)•还原反应(比苯易还原)•侧链上的氧化反应重要的吡啶衍生物维生素PP(B族维生素)烟酸烟酰胺B族维生素，参与体内氧化还原过程，对中枢神经和交感神经系统有维护作用维生素B6吡哆醇磷酸吡哆醛辅酶NAD及NADP脱氢酶的辅酶，参与机体内的生物氧化还原过程NAD:烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NADP:烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸酯嘧啶及其衍生物无色结晶，易溶于水，碱性弱于吡啶，其水溶液呈中性难以发生亲电取代反应，活化基团的出现可以促使其发生，多进入5位(尿嘧啶/U)(胞嘧啶/C)(胸腺嘧啶/T)RNADNA10.3.3五元杂环化合物结构等性sp2杂化sp2杂化(吡咯)(呋喃)(噻吩)吡咯的化学性质等性sp2杂化，孤对电子参与形成大p键，不具有给电子能力吡咯pKb=13.6四氢吡咯pKb=2.7吡咯有弱酸性吡咯的酸碱性亲电取代反应•吡咯属于“多p”芳杂环，比苯更容易发生亲电取代反应(卤代、硝化、磺化、弗-克反应)•呋喃、噻吩与吡咯一样，反应活性强于苯•取代基主要进入a位(2-位)吡咯衍生物卟吩(porphine)芳香性复杂共轭体系取代物称为卟啉(porphyrin)组成叶绿素、血红素等化合物的基本结构单元血红素(heme)高等动物体内输送氧的物质与蛋白质结合成血红蛋白(红细胞)叶绿素(chlorophyll)植物的叶和茎中的绿色色素植物光合作用所必需的催化剂咪唑、噻唑及其衍生物含两个杂原子的五元杂环称为“唑”咪唑噻唑“多p”芳杂环咪唑环中两个氮原子的差异碱性：3-N＞1-N13在生理pH(~7.4)条件下，咪唑以酸型和中性型同时存在酸型中性型咪唑存在于酶的活性位置上，起到酸和碱的作用组氨酸(histidine)分子中的咪唑环作为质子的接受体histidine一些重要的咪唑、噻唑衍生物扩血管、促胃液分泌组胺vitamineB1焦磷酸硫胺素(TPP)脱羧酶的辅酶参与糖代谢青霉素抑菌作用抗生素对下列化合物中氮原子碱性强弱进行排序NNHCH2CH2NH2(a)(b)(c)(b)＞(a)(a)＞(b)＞(c)NNMeHNCOOMeMe(a)(b)10.3.4稠杂环化合物吲哚及其衍生物(吲哚美辛/消炎痛)(麦角酸二乙基酰胺)(迷幻剂)(色氨酸)喹啉及其衍生物喜树碱抗肿瘤药物奎宁抗疟药物嘌呤及其衍生物腺嘌呤(A)鸟嘌呤(G)核酸的组成部分中枢神经兴奋剂具有成瘾性(管制精神药品)(咖啡因)尿酸尿中的含量过多：尿结石血液中的含量过多：痛风鸟嘌呤黄嘌呤尿酸胞嘧啶/C2-脱氧核糖cytosinenucleotide2-deoxyribose核苷酸nucleotide核苷酸腺嘌呤/A核糖adenineribosephosphate磷酸盐phosphate磷酸盐nucleoside核苷(单磷酸腺苷)(二磷酸腺苷)(三磷酸腺苷)ATP:体内能量的给予者(海洛因)(可卡因)生物碱alkaloids天然产物(naturalproducts):植物、动物、微生物(包括海洋生物)体内的代谢产物初级代谢产物(primarymetabolism)次级代谢产物(secondarymetabolism)Nucleicacid,proteins,carbohydrates,lipidsnotessentialforlife,bioactivecompoundbigfour:(乙烯)(短裸甲藻毒素)神经毒素短裸甲藻很多药物都来源于天然产物1)天然产物直接成为药物2)以天然产物为模板，结构修饰产物(紫杉醇)(青霉素类抗生素)(青蒿素)(石杉碱甲)生物碱:含有一个或多个氮原子的天然产物氨基酸代谢后得到的碱性物质溶于酸水溶液，碱化中和后又沉淀出来的化合物(尼古丁)(吗啡)(阿托品)大多数生物碱都是氨基酸的代谢产物大多数生物碱都具有显著的生物活性(抗痉挛药)(止痛药)(抗疟疾药)(抗重症肌无力药)Atropabelladonna(颠茄)Cinchonaledgeriana(金鸡纳树)Papaversomniferum(罂粟)Lycorisradiata(石蒜)先导化合物&结构修饰(古柯)具有中枢神经系统损伤副作用的局部麻醉剂(苯佐卡因)(普鲁卡因)(利多卡因)消除了中枢神经系统损伤副作用的局部麻醉剂(吗啡)(可待因)(美沙酮)Papaversomniferum(罂粟)(海洛因)(右美沙芬)(埃托啡)