娠哺乳期心血管病患者的用药选择

妊娠、哺乳期心血管病患者的用药选择第三军医大学西南医院心内科宋治远一、概述正常妊娠时的循环生理改变心排出量增加妊娠第5～6个月时,心排出量增加约8%妊娠第7～8个月时增加14%足月时增加约30%总循环血容量增加妊娠3～6个月时约增加35%妊娠8个月时约增加50%,以后开始微下降血浆增加较多(32%～60%),红细胞相对较少（约10%）,导致稀释性贫血妊娠期药代动力学变化妊娠期孕妇胃肠运动减弱,使药物吸收减少；妊娠肝脏酶系活性增加,药物生物利用度减少；因循环血容量和细胞外液增加,使药物血浓度相对减少；因血浆蛋白降低,使药物的蛋白结合率降低,药物实际效应增加；妊娠期药物清除加快的相关因素①肝酶活性增加;②胎肝参与药物代谢;③肝脏中孕酮活性的增加,可加强部分药物的清除;④肾血流量增加,使经肾脏排泄增加;⑤哺乳期妇女药物可能通过乳汁分泌。妊娠、哺乳期用药的安全性历来是医师及孕妇所关心的问题！药物是否有致畸作用？药物对生长发育是否有影响？先天性畸形通常在妊娠前3个月由药物毒性引起,在受精后最初8周（末次月经后10周）致畸的危险性最大。因此，在妊娠首3个月应尽可能避免给药。在妊娠中3个月和后3个月，抑制胎儿生长发育是药物治疗的主要潜在危险。若确实用药，必须注意其安全性，仔细评价风险/效益比，并给予迅速有效的最低剂量。妊娠期用药的FDA分类及其标准美国FDA将药品分为A、B、C、D、X五类A类：在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险（在中、晚期妊娠中亦无危险的证据）。对孕妇安全,对胚胎、胎儿无害B类：在动物生殖试验中未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组，或对动物生殖试验显示有副反应。对孕妇比较安全,对胚胎、胎儿基本无害C类：仅在动物研究中证实对胎儿有致畸或致死作用，未在人类研究得到证实。仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予D类：对胎儿危害有确切证据,对孕妇需肯定其有利，方予应用(如对生命垂危或疾病严重时)X类：动物或人的研究中已证实可使胎儿异常，或基于人类的经验知其对胎儿有危险。禁用于已妊娠期妇女妊娠期前3个月以不用C、D、X级药物为好;确需用药时,可选用A、B级药物心血管系统药物B类药：地高辛、西地兰等C类药：肾上腺素、麻黄素、多巴胺、哌唑嗪、酚安拉明、速尿、地塞米松等D类药：双氢克尿塞、利尿酸等，不宜在妊娠期使用阿司匹林在小剂量使用时为C类药，但长期大剂量服用时，则对胎儿不利而成为D类药。二、妊娠期高血压的降压药物选择妊娠合并高血压的治疗原则妊娠前20周：轻度高血压（SBP140-149mmHg和/或DBP90-99mmHg），一般不考虑药物治疗妊娠20周后：临床处理应根据血压、妊娠月份及其母亲和胎儿伴有的危险因素而决定治疗不仅考虑血压控制情况，还应注意尿蛋白、血尿酸及胎儿在宫内发育情况治疗高血压的目的是降低孕妇的危险，药物选择必须有效而且对胎儿是安全的降压药的种类和药物选择根据降压药的作用机制及特点分类：①利尿药;②肾上腺素受体阻断药;③血管扩张药;④中枢性降压药;⑤外周性降压药;⑥血管紧张素转化酶抑制剂;⑦钙通道阻滞剂。（一）通常可选用的药物1.甲基多巴FDA分类B，为中枢性降压药。本药能通过胎盘,脐血药物浓度与母血中的相近。可降低高血压恶化率；可增加婴儿出生体重，降低流产率，降低新生儿死亡率；在妊娠16～20周开始应用，可致新生儿头围缩小，但生后6个月可消失，且无神经系统缺陷。常用口服剂量为每次250～500mg,每日3次,每日最高剂量不宜超过2g2.β受体阻滞剂非选择性β受体阻滞剂----普萘洛尔（心得安）FDA分类属C类，无致畸作用对胎儿及新生儿的副反应：心动过缓、生长时窒息、低血糖、宫内生长迟缓、高胆红素血症、红细胞增多、滞产以及胎儿死亡阻滞子宫肌β2-肾上腺素能受体而刺激子宫收缩导致早产普萘洛尔不是首选药物选择性心脏β1受体阻滞剂---美托洛尔和阿替洛尔可使心肌收缩力降低，心排出量减少，心肌耗氧量降低，使心率及血压下降可降低血浆肾素水平降压效果良好“阿替洛尔”可引起胎儿血流减少，胎儿发育迟缓，体重低，多主张妊娠中晚期使用α、β受体阻滞剂---拉贝洛尔（FDA分类C）阻滞α受体使周围血管阻力降低，阻滞β受体可使心率减慢和心肌收缩力降低；无内源性拟交感活性，并能刺激前列环素生成，减少尿蛋白；对孕妇和肾功能无影响，适于轻-中度高血压；不良反应有头痛、头晕、恶心及低血压，哮喘者不宜应用。目前尚无关于应用本品致胎儿畸形的报道在妊娠中、晚期应用本品治疗重症妊高征是安全、有效的静脉注射或口服本品后，胎心率在正常范围内，新生儿亦未出现抑制性心血管反应本品不减少子宫-胎盘血液灌注，故对胎儿生长、发育无不良影响拉贝洛尔是否有促子宫收缩作用尚有争议，但多数资料未能证明本品有上述作用阮焱等观察了52例妊娠期高血压急症病人接受拉贝洛尔治疗的临床效果，结果发现：静滴拉贝洛尔后血压降至预期血压并能保持血压平稳，血压下降可伴心率减慢，但不降低心脏指数，而外周阻力较治疗前明显下降(P﹤0.01)治疗前后患者血糖、胎儿脐血流无明显改变，胎心监护有所改善。结论：拉贝洛尔用于妊娠期高血压安全、有效；不增加心率，不影响心脏指数及糖代谢。现代预防医学，2008；35（12）:2360-23633.肼屈嗪(hydralazine)直接扩张小动脉平滑肌，降低周围血管阻力；能扩张内脏血管，增加肾血流量；可增加胎盘血流，有利于胎儿发育；未见对胎儿有不良反应的报道,主要用于妊娠末3个月的降压治疗；在甲基多巴或β受体阻滞剂降压不满意时,加用肼屈嗪后可获良好效果；不良反应有头痛、恶心、呕吐、心率增快等，也可使心肌缺血加重或出现狼疮样综合征。（二）需谨慎使用的药物1.利尿剂此类药物与先天性心血管畸形没有关系，广泛用于治疗妊娠水肿、高血压、心力衰竭在子痫前期的病人，常有全身小动脉痉挛和血液浓缩之间的恶性循环，此时虽有液体潴留，但有效血容量常减少，故除非有肺水肿，强利尿剂一般不用噻嗪类可致母体及胎儿电解质紊乱、高血糖、高尿酸血症等可致新生儿低体重可致新生儿高胆红素血症及骨髓抑制性血小板减少孕妇不主张长期应用呋噻米(速尿)妊娠期应用无致畸作用产前应用可引起新生儿多尿，低钾、低钠及高尿酸血症是用于妊娠期相对安全的利尿剂2.硝苯地平（FDA分类C）降压作用迅速，可用于重度或急性高血压在临产前半个月不宜应用，因可抑制子宫平滑肌收缩，影响产程进展3.硝普钠降压作用迅速，半衰期短，停药后作用仅持续3～5分钟主要用于高血压危象或急性肺水肿者长期大量使用可致胎儿氰化物中毒及颅内压增高（三）禁忌使用的药物1.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)动物试验显示:ACEI降低兔和羊的胎盘血流量，增加胎儿死亡率；有潜在的胎儿致畸作用，故禁用于孕妇和准备怀孕的妇女。卡托普利：FDA分类C动物实验发现本品有杀胚胎作用并增加胎仔死亡在对怀孕的兔和羊的实验中还观察到卡托普利可降低子宫-胎盘血液灌注,致胎仔宫内乏氧妊娠妇女在妊娠中、晚期应用卡托普利可减少子宫-胎盘血液灌注,致胎儿宫内发育迟缓可使胎儿发生低血压,肾脏供血不足,肾功受损,引起少尿或无尿,并由此发生羊水过少故对孕妇属相对禁忌2006年,NEnglJMed杂志发表一篇研究显示,母亲在妊娠前3个月使用ACEI者，其婴儿发生先天性畸形的危险较未用者增加。但该研究中出生缺陷的病例数少,研究结果还未被重复FDA批准：ACEI在妊娠前3个月作为C类药使用,在妊娠第二、三3个月作为D类药使用；目前处方推荐妊娠期尽可能停止使用ACEI；由于这些新近发表的数据只是初步结果，FDA目前并不打算改变妊娠期用药安全性分类；三、妊娠期心律失常的药物治疗妊娠期无论孕妇有无器质性心脏病，其心律失常的发生率都增加，并以早搏为常见，约50%的妊娠妇女有房性早搏，通常为良性妊娠期持续性心律失常较少见(0.2%-0.3%)对症状轻、无结构性心脏病者不用药治疗对有严重血流动学改变或致命性心律失常给予抗心律失常药物治疗和/或电复律等目前所用的抗心律失常药物几乎均能透过胎盘并经乳汁排泄在器官形成过程中(妊娠前8周内)，抗心律失常药物的致畸危险性最大在妊娠后期也可产生其他不良反应（影响子宫灌注和收缩、影响胎儿生长和分娩等）Ⅰa类药物奎尼丁FDA分类属C类是妊娠期应用最久（＞60年）相对安全有效的药物治疗量很少致早产，中毒量可致流产，还可致胃肠紊乱、溶血性贫血、血小板减少症、室性快速心律失常、QT间期延长等无致畸作用（一）Ⅰ类抗心律失常药物Ⅰa类药物普鲁卡因胺FDA分类为C类短程治疗耐受良好长期治疗观察到抗核抗体和狼疮样综合征的发生率高故仅适用于对奎尼丁无效或不能耐受者利多卡因FDA分类为C类治疗浓度对胎儿无致畸作用动物和人体研究证明本药可减少子宫、胎盘血流，增强子宫肌的收缩性血药浓度过高，可引起新生儿中枢神经功能减退、窒息、癫痫发作和心动过缓等虽可经乳汁排泄，但婴儿摄取量极少Ⅰb类药物Ⅰb类药物苯妥英钠FDA分类属X类致先天缺陷的发生率高可发生婴儿生殖器异常、心肺畸形、威胁生命的出血、成神经细胞瘤、间皮瘤等FDP已禁止在妊娠期使用Ⅰb类药物美西律FDA分类属C类无致畸作用其不良反应多与剂量有关少数孕妇可引起胎儿心动过缓、宫内生长迟缓、低体重儿、新生儿低血糖、甲状腺功能减退等在妊娠期后3个月可安全使用美西律Ⅰc类药物普罗帕酮(心律平)FDA分类属C类无致畸作用用于治疗孕中3个月和末3个月的心律失常胎儿血药浓度约为母血的30%～40%，对胎儿尚无副反应报道可经乳汁排泄，对哺乳婴儿的安全性尚不清楚（二）Ⅱ类抗心律失常药物（β受体阻滞剂）FDA分类属C类，无致畸作用由于普萘洛尔阻滞子宫肌β2-肾上腺素能受体而刺激子宫收缩导致早产因此,妊娠期宜尽量使用选择性β1-肾上腺素能受体阻滞剂近年注意到阿替洛尔可降低婴儿体重，相比之下，优先选用美托洛尔，分娩后立即评估新生儿的心率、血糖和呼吸状态比索洛尔目前应用经验不多,尚待评估（三）Ⅲ类抗心律失常药物胺碘酮FDA分类属D类有无致畸作用意见不一可使新生儿可出现心动过缓、QT延长，严重者可出现甲状腺功能减低、早产、低体重儿、智力低下等目前对妊娠期胺碘酮的应用尚无定论，总体认为“该药是一种非常有效的但也具有潜在毒性作用的药物”因本药对婴儿发育和健康可致严重后果，妊娠期仅限于用其他药物无效和有潜在致死性的心律失常索他洛尔无致畸作用个别可引起围生期窒息，轻度暂时性低血糖，尖端扭转型室速等非常有限的经验表明，该药危险性轻微，相对安全溴苄胺FDA分类属C类对妊娠的影响所知甚少由于其可导致永久性低血压和严重的血流动力学不稳定，仅在致命的情况下才使用（四）Ⅳ类抗心律失常药物维拉帕米(异搏定)FDA分类属C类临床发现可引起母体和/或胎儿心动过缓、传导阻滞、收缩力下降、低血压可能减少子宫血流量而引起胎儿灌注降低，尤其在静脉注射时，因此宜避免在应用腺苷时使用地尔硫卓FDA分类属C类有无致畸作用，目前尚不清楚仅报道少数孕妇使用该药,至今尚无不良反应报告小结妊娠期心律失常在临床较为常见，临床医生首先应区分是生理性还是病理性，以及心律失常是否对血流动力学有影响，不能急于用药；由于缺乏对妊娠妇女的对照研究，更没有循证医学证据，所有抗心律失常药都应视为可能对胎儿有一定毒性，应尽可能避免使用，尤其在妊娠头3个月内；用药应遵循个体化原则，对孕妇和胎儿进行系统评估，权衡利弊，尽量用最少剂量和最短疗程而达到最佳效果。四、其他心血管药物地高辛FDA分类属C类无致畸作用可能是妊娠期间最安全的药物但过量可发生中毒，导致流产、胎儿死亡少数可致低出生体重伴生长迟缓原因：可能继发于地高辛影响胎盘氨基酸转运，或增强子宫收缩，使孕期与分娩缩短,导致早产抗血栓药物华法令FDA分类为