孕产妇用药对胎儿的影响

孕产妇用药对胎儿的影响广州中医药大学附属第一医院妇科廖慧慧一、孕产妇用药原则1、尽量避免不必要的用药妇女在妊娠期，即使是维生素类药物也不宜大量使用。大量维生素A会导致胎儿的骨骼异常或先天性白内障。过量的维生素D可导致胎儿智力障碍和主动脉狭窄。2、应在医生指导下用药。3、尽量避免在妊娠早期用药。4、分娩前用药要特别小心，它会直接影响新生儿。胎儿娩出后，体内的药物全靠自身的代谢，而在宫内时，药物可通过胎盘，由母体帮其代谢。5、谨慎选择治疗药物妊娠期能单独用药就避免联合用药；新药和老药同样有效时应选用老药。6、充分权衡利弊有些药物虽可能对胎儿有影响，但可治疗危及孕妇健康或生命的疾病，应充分权衡利弊在病人知情的情况下使用。7、烟、酒不是药，但对胎儿有害。8、哺乳期用药不同孕期用药，可用暂停哺乳方式来避免药物对乳儿的影响。一般情况下，母乳中药物的含量很少，其中被乳儿吸收的更少，一般对乳儿不产生明显的危害。9、避免“忽略用药”所谓“忽略用药”，是指可能受孕或正受孕的妇女，在用药时忽视自己的月经史或未发现自己已受孕，而误用一些对胎儿有害的药物。10、不要“延误用药”“延误用药”是指孕妇需要进行药物治疗时，因担心药物对胎儿的影响而耽误用药，导致病情恶化，危及母儿的生命。严重细菌感染，没有及时使用抗生素，导致败血症，感染性休克等。妊娠合并甲亢，没有合理进行抗甲亢的治疗，导致甲亢危象。妊娠合并癫痫，没有合理的治疗，癫痫频繁发作对母儿影响更大。11、胎儿毒理学受精1周内，受精卵未种植于子宫内膜，一般不受孕妇用药的影响。受精8-14天，胚胎未分化，属全能细胞，药物的影响是全与无的影响。一般不致畸。受精后3-8周，是致畸高度敏感期，胚胎易受药物和外界因素的影响。孕龄12-27周，胎儿的器官基本分化完全，胎儿已具人形，这时对胎儿的影响不是致畸，而是影响胎儿的发育，尤其胎儿大脑的发育。孕28周-足月，药物对胎儿损害是毒性作用。二、抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类FDA分类抗微生物药A．在孕妇中研究证实无危险性B．动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性青霉素红霉素两性霉素B甲硝唑头孢菌素类阿奇霉素特比萘芬呋喃妥因青霉素类＋β内酰胺酶抑制剂克林霉素利福布丁磷霉素乙胺丁醇氨曲南美罗培南厄他培南C．动物研究显示毒性，人类研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性亚胺培南/西司他丁氟康唑磺胺药/甲氧乙胺嘧啶氯霉素伊曲康唑苄啶利福平克拉霉素酮康唑氟喹诺酮类异烟肼万古霉素氟胞嘧啶利奈唑胺吡秦酰胺D．已证实对人类有危险性，但仍有可能受益多氨基糖苷类四环素类X．对人类致畸，危险性大于受益奎宁乙硫异烟肼利巴韦林注：妊娠期感染时用药可参考表中分类，以及用药后患者的受益程度及可能的风险，充分权衡后决定。A类：妊娠期患者可安全使用；B类：有明确指征时用；C类：在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是否选用；D类：避免应用，但在确有应用指征、且患者受益大于可能的风险时严密观察下慎用；X类：禁用。三、历代医籍记载的常见妊娠期禁忌药:1.禁用药:水银、轻粉、锡粉、硇砂、砒霜、雄黄、硫黄、皂矾、大风子、野葛、干漆、地胆、藜芦、瓜蒂、胆矾、鳖甲、麝香、蟾酥、樟脑、朱砂、全蝎、蜈蚣、天南星、白附子、皂荚、礞石、洋金花、蒲黄、益母草、凌霄花、马钱子、三棱、莪术、土鳖虫、水蛭、虻虫、斑蝥、穿山甲、蜘蛛、蝼蛄、瞿麦、虎杖、川乌、草乌、天雄、雷公藤、甘遂、大戟、芫花、商陆、牵牛子、巴豆、千金子、天花粉、射干、重楼、漏芦、蝉蜕等。2.慎用药:川芎、姜黄、乳香、没药、五灵脂、红花、桃仁、牛膝、王不留行、月季花、刘寄奴、枳实、枳壳、大黄、芒硝、番泻叶、芦荟、郁李仁、附子、干姜、肉桂、牡丹皮、赤芍、红藤、薏苡仁、白茅根、木通、通草、冬葵子、槐角、半夏、代赭石、牛黄、冰片、赤石脂等。四、妊娠期中药的用药原则《素问·六元正纪大论》曰：“妇人重身，毒之何如？岐伯曰：有故无殒，亦无殒也”。意为孕妇确有病患，则用药治之无害，但不可太过。活血化瘀药并非绝对为妊娠安胎之禁区，应用的关键在于“有故无殒”，紧扣病机，权衡用之。有谓：“凡有是病，而用是药，则病当之，非孕当之；病当之，则病去而胎安；若无是病而误用是药，则诛伐无过，诛伐无过，则孕当之，孕当之，则胎动不安”。正是“若遇阳明实热，大黄亦属安胎之品，人参变为伤胎之药”。张仲景在《金匮要略•妊娠病篇》中用方10首，用药20余种，若从妊娠禁忌药的角度来看，有过半属犯胎之药，如桂枝茯苓丸的桂枝（《中药学》：孕妇慎用）；丹皮（《中药学》：孕妇慎用）；桃仁（《中药学》：孕妇禁用）；附子汤的附子（《本草纲目》：附子堕胎，为百药长）；胶艾汤和当归散的川芎（《中药学》：孕妇不宜用）；当归芍药散的泽泻（《大明本草》：催生难产）；干姜人参半夏丸的干姜（《中药学》：孕妇不宜使用）；半夏（《名医别录》：堕胎）；当归贝母苦参丸的贝母（《小品方》：贝母令人易产）；苦参（《神农本革经》：治瘕、积聚）；葵子茯苓散的葵子（《千金方》：疗妇人产难内闭）；白术散的牡蛎（《名医别录》：除老血）。谢谢！二、抗菌素对胎儿影响1、青霉素类抗生素，主要通过抑制细菌的细胞壁合成而达到杀菌作用，人体细胞没有细胞壁，故少受影响。青霉素类抗生素包括：PG、长效西林（苄星青霉素）氨苄青霉素（Ampicillin）、阿莫西林（Amoxicillin），等都被列入FDA妊娠分类B。妊娠期应用这类抗生素对母儿均甚安全。但较晚问世的一些青霉素类制剂如哌拉西林、美洛西林、阿洛西林等，虽然被认为对胎儿不存在致畸危险，但毕竟在孕妇中应用不甚广泛，对胎儿安全研究不够充分。2、头孢菌素类抗生素，亦作用于细菌的细胞壁。妊娠期应用头孢菌素对母、儿均较安全，其中常用的抗生素有：头孢拉定（泛捷复）、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢噻肟（凯福隆）、头孢三嗪（罗氏芬、菌必治）、头孢他啶（复达欣、Fortum）、头孢克洛（希刻劳）、头孢克肟（世福素）、头孢布烯（先力腾）等，但有些头孢菌素类抗生素中含有甲基硫四唑（MTT）侧链，MTT可使凝血酶原减少，动物实验还发现有睾丸毒性。这类头孢菌素包括：头孢孟多、头孢替坦二钠、头孢哌酮（先锋必）、莫沙酰胺二钠。3、克拉维酸与舒巴坦克拉维酸虽为广谱抗生素，但其抗菌活性甚差，常与替卡西林（特美汀）、阿莫西林（安美汀）联合应用来增强抗菌活性。本品能通过胎盘，但目前尚未发现本品有致畸作用，FDA分类B。舒巴坦为半合成的β-内酰胺酶抑制剂。与青霉素类和头孢菌素类抗生素合同时出现协同作用。舒巴坦能通过胎盘，动物实验未发现致畸作用。4、氨基糖甙类抗生素主要作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质的合成，具有强大的杀菌作用。几乎一切氨基糖甙类抗生素都可能引起不可逆性耳中毒。新霉素、卡那霉素、丁胺卡那主要影响听力，而链霉素、庆大霉素主要累及前庭。庆大霉素能少量入乳，但乳儿口服吸收很少，哺乳期应用本品可继续哺乳。丁胺卡那霉素能少量入乳，但乳儿口服吸收很少，可继续哺乳，但须警惕乳儿肠道菌群失调。5、四环素类和氯霉素抗生素目前普遍认为妊娠期禁用四环素，其理由是四环素进入胎儿体内后与钙络合成复合物蓄积于骨和牙齿中。孕妇怀孕5个月后，使用本品可使婴幼儿牙齿黄染，牙釉质发育不全，骨生长延迟。此外，四环素对孕妇肝脏有毒性，曾有孕妇静脉点滴四环素引起急性肝功能衰竭而导致死亡的报道。但四环素并不致畸。多西环素（强力霉素）对人类无致畸危险。但根据《美国儿科学会药物委员会声明》，妊娠后半期的妇女以及8岁以下儿童，不可选用四环素类药物。氯霉素，目前尚未发现有致畸作用，但对骨髓造血有抑制作用，能导致灰婴综合征，故妊娠期尤其是孕晚期慎用本品。6、大环内酯类抗生素以红霉素为代表的大环内酯类抗生素一般对孕妇、胎儿的毒性很小，无致畸作用。红霉素酯化物有较重肝毒性，对孕妇不相宜。红霉素、FDA分类B，无味红霉素（红霉素月桂酸酯）有较大的肝毒性，孕妇避免使用。阿奇霉素（希舒美、泰力特）FDA分类B，本品能通过胎盘，动物试验未发现本品有致畸作用。地红霉素应用8倍于成人剂量后，可发生胎仔体重降低及骨化不全。孕妇应用本品的的安全性研究目前尚不充分，FDA分类C。克拉霉素（克拉仙），FDA分类C，动物实验多数未发现对胎仔有致畸作用，有些实验组中的胎仔可出现心血管畸形或口裂，但发生率不高。妊娠期妇女应用本品对胎儿安全性的研究尚无可供资料。如无特需情况，孕期不宜应用。林可霉素，FDA分类B，克林霉素是林可霉素的半合成衍生物，其抗菌效能较林可霉素强，口服后吸收也更好。本品能通过胎盘，一般说来，对胎儿尚属安全。螺旋霉素及乙酰螺旋霉素，FDA分类C，乙酰螺旋霉素是螺旋霉素乙酰化的衍生物。本品能通过胎盘，本品在欧洲诸国应用较广，未见对胎儿有不良影响。孕妇存在弓形虫感染者可首选螺旋霉素或乙酰螺旋霉素。三、抗真菌药物对胎儿影响孕妇很少发生深部及全身性霉菌感染。而念球菌性阴道炎在妊娠期高达45%。孕酮可使白色念球菌与阴道上皮细胞的粘附增强。同时，孕酮使阴道上皮的中层细胞增生活跃，对霉菌有更强亲和力。在妊娠首三个月内不主张用咪唑类和三唑类抗真菌药物恐增加流产发生率，制霉菌素则不受孕期限制。1、克霉唑（凯妮汀）属咪唑类，FDA分类B，本品口服吸收少，在对孕妇的研究中，认为有可能增加流产率，但未获完全证实。回顾性资料，不支持妊娠期经阴道应用克霉唑对胎儿有致畸影响。2、益康唑本品局部应用很少吸收入血。孕妇应用本品的安全性研究尚不充分。如孕妇局部用药，尚不属禁忌，但不宜于早孕期应用。FDA分类C3、酮康唑（里素劳）FDA分类C，目前尚无在孕期应用本品对胎儿产生不良影响的报道。对孕妇局部应用本品治疗念球菌性阴道炎还是安全的。本品有肝毒性，妊娠期仍应慎用。4、咪康唑（达克宁）属合成咪唑，FDA分类C，本品一般仅作局部应用，经阴道用药有少量能吸收，孕妇即使早孕期局部应用本品治疗霉菌性外阴、阴道炎，并不增加胎儿畸形。5、氟康唑（大扶康）属三唑类，FDA分类C，动物实验，可引起流产及胎儿畸形，孕妇应用本品的安全性研究尚不充分，生产厂家建议孕妇若无特需应避免应用本品。6、制霉菌素（米可定）制霉菌素属多烯类，FDA分类B，孕妇使用本品经阴道用药治疗念球菌性阴道炎，对胎儿甚安全，本品口服或皮肤、粘膜局部用药后均不易吸收。四、喹诺酮类药物本类药物抗菌谱厂，主要阻断细菌DNA的复制，产生快速杀菌作用。动物试验未发现喹诺酮类药物有致畸作用，但大剂量喹诺酮有弱致突变作用。另外动物试验中发现喹诺酮类药物可引起未成年动物关节组织中软骨的损伤，其中以犬类最敏感，然而在人类尚未获证实。大多数喹诺酮药物，FDA分类C。1、诺氟沙星（氟哌酸）FDA分类C，本品能通过胎盘，动物试验未发现有致畸作用。对母猴应用10倍于人的用量后能增加流产率。动物试验还发现本品对幼年动物可致软骨损害。在人类，妊娠期应用本品对胎儿安全性的研究尚不充分。有报道，35名早孕期妇女应用诺氟沙星或环丙沙星，无一例存在胎儿畸形。慎用本品2、环丙沙星（悉复欢）FDA分类C，本品能通过胎盘，动物试验中未发现本品有胚胎毒和致畸作用，但对幼年动物可致软骨损害。132名早孕期妇女应用本品仅2例存在畸形。孕期慎用3、氧氟沙星（泰利必妥）FDA分类C，动物实验未发现有致畸作用。但当用量超越成人最大剂量10倍时对胎仔的骨骼有轻微损害。孕期用药尚缺充分和可供对照的研究资料，孕期慎用。4、左氧氟沙星（可乐必妥）FDA分类C，孕期同药尚缺可供对照研究的资料。孕期慎用5、司巴沙星，是长效喹诺酮类抗菌剂。动物实验未发现致畸作用。但妊娠期妇女应用本品对胎儿是否安全尚未被确认。五、其它抗生素及几种特殊药物1、甲硝唑（灭滴灵）广泛应用于厌氧菌感染治疗，是滴虫性阴道炎的首先药物。本品能够通过胎盘，动物试验发现本品对啮齿类动物有致癌性，然而在人类尚无资料证明。孕早期应用本品2445例，胎儿畸形100例（期望数97），故一般认为本品对胎儿是安全的，但鉴于本品致癌的潜在危险未能彻底排除，故建议早孕期不应使用灭滴灵。由于本品对乳儿可能存在潜在的不良影