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孕期安全用药孕期用药问题•化学合成药物的不断增加，有的已发现有致畸作用。•孕期用药的情况普遍存在。•孕期中药的应用也存在隐患。孕期用药问题•随着优生医学的发展，药物对胎儿的危害越来越受到重视。60年代初，反应停的广泛应用，导致较多畸形儿的出生，其他药物致畸也有报道。因此，人们对孕期用药产生恐惧，甚至患病需用药物进行治疗时亦不肯用药，以致病情加重，对母儿产生危害。•人们对孕期用药经历了完全不知到盲目恐慌，再到今天的理性认识阶段。妊娠期药物FDA分级孕期药物风险•背景风险：所有妊娠都具有与药物暴露无关的出生缺陷和流产风险。•胎儿风险：药物在背景风险之上可能潜在增加胎儿发育异常的风险。影响胎儿发育的因素•生理性：遗传潜力、母亲因素、营养、应激•病理性：先天性疾病、母亲疾病、胎儿疾病、早产、产时合并症•医源性：辅助生殖、营养补充、药物、产前诊断、引产、分娩情况胎盘与药物转运•孕28周后几乎所有的药物均能通过胎盘，胎盘对药物的转运受药物理化性质影响，如分子量小、脂溶性高、血浆蛋白结合率低、非极性的药物容易通过。药物与胚胎敏感性•胚胎各器官对不同药物毒性反应也不相同，并非接受致畸因素的胚胎均出现畸形，这与胚胎对药物敏感性有关。•没有任何一种药物对胎儿是绝对安全的，只有药物对母亲的益处大于对胎儿的危险时才考虑在孕期用药。若有可能，孕早期应避免使用任何药物。孕期与畸形的关系•第1-2周是胚卵分裂增殖期，代偿力强的胚胎可以正常发育，代偿力差的胚卵死亡，发生流产。•第3-8周是器官形成时期，也是“致畸高度敏感期”（各系统的敏感性有差异）；•第9周到出生是功能发育时期，对畸形发生不敏感，神经系统和外生殖器仍敏感，引起行为或机能异常，发育迟缓。胎儿对致畸物的反应死亡或正常45678934567812胎儿期（月）胚胎期（周）卵裂期中枢神经系统下肢下肢心脏上肢眼耳唇面部上颚牙外生殖器高敏感区主要结构异常较低敏感期功能或/和较小的结构异常各器官受影响的关键时期•神经组织：受精后15-25日，但药物对于神经功能的发育影响，贯穿着在整个怀孕周期。•心脏：20-40日•眼：24-39日•肢体：24-46日•外生殖器：36-55日药物对胚胎的影响•药物本身性质•药物剂量、用药时间、用药途径•胎儿对药物的敏感性关键是用药时的胎龄。没有一个药物是绝对安全的，不同的阶段都不一样。常见孕妇禁用药物•氨甲蝶呤、环磷酰胺•雄激素、己烯雌酚、他莫昔芬、丹那唑•维甲酸、异维A酸•华法林、白消安、放射性碘•丙戊酸、苯妥英•卡那霉素、链霉素•四环素、镇静剂、ACEI类•他巴唑（甲亢患者早孕期用PTU、中晚期他巴唑替代PTU）禁用异维A酸•国外严格控制异维A酸。药瓶有醒目的警告语，用药登记制度。强调停药一个月以上，才能怀孕。用药时双重避孕。•在我们国家里，一些化妆品里包含这些药，长期涂抹，通过吸收，也有影响。含有异维A酸的药物：保肤灵、泰尔丝、异曲替酯、顺式维甲酸、罗可坦等。禁用异维A酸•异维A酸：适用于重度痤疮，尤其用于结节囊肿型痤疮，亦可用于毛发红糠疹等疾病，口服或外用。•任何剂量都有明确的致畸性，引起畸性和发育异常，如脑积水，小头，心脏等畸性，智力低下及学习困难等。•流产率高达50%。癫痫患者孕期用药•有癫痫的患者孕期需用药。传统的AEDs：丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠等，脐带血中浓度与母体的血药浓度相近，对胎儿均有致畸作用（属D类）•服用具有拮抗叶酸作用的AEDs孕妇，在孕前和孕早期要补充叶酸，剂量比非癫痫者高，建议4mg/d。癫痫患者孕期用药•使用AEDs应尽量采取单药治疗，将剂量调整为控制癫痫发作的最小剂量。如丙戊酸，因其致畸与剂量相关，日剂量＜1.0g，分3-4次/d服药为宜。•具有神经管缺陷家族史的患者，尽量避免丙戊酸和卡马西平。•先天性心脏病家族史者，应避免使用苯妥英等药物。癫痫患者孕期用药•孕前6个月尽量改用能有效控制发作、致畸性又相对小的AEDs，如拉莫三嗪。•2年内无癫痫发作，神经系统和脑电图检查正常，在孕前6个月逐渐停用AEDs。•若已妊娠，则不宜立刻停药或换药以避免癫痫发作。抗抑郁药物孕期应用•选择性5羟色胺再吸收抑制剂（SSRIs）：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林。•有报道称早孕期服用帕罗西汀，胎儿房缺和室缺的风险增加1.5-2.0倍。•因此孕妇和备孕者应避免使用帕罗西汀，早孕期使用者应加强胎儿心脏检查。抗抑郁药物孕期应用•三环类抗抑郁药（TCAs）：新生儿表现为出汗或呼吸困难，惊厥，肌张力过高，震颤等戒断样反应，致畸风险率却未见明显增高。•其他抗抑郁药：丁氨苯丙酮、度洛西汀、米氮平、奈法唑酮、文拉法辛。•服用丁氨苯丙酮者，自然流产率可能增加，但致畸率不增加。抑酸制剂的孕期应用•质子泵抑制剂（PPI），代表药物：奥美拉唑、兰索拉唑。广泛用于消化性溃疡、返流性食管炎、艾卓氏综合征。2010年的国外临床观察证实，在孕期前三个月服用，与主要的出生缺陷无相关性，可以应用。止吐药的孕期应用•国外大样本报道：胃复安、昂丹司琼等药物并未增加自然流产、胎死宫内、出生缺陷、早产、低出生体重等风险。国内179例临床观察发现昂丹司琼不增加畸形率，但尿道下裂几率轻微增加。其他5-羟色胺受体拮抗剂（多拉司琼、格拉司琼、托烷司琼等）尚缺乏孕期应用证据。降压药的孕期应用•ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）在备孕期和早孕期的致畸作用不确定，中晚期易导致胎儿肾脏血流的灌注减少，严重的有羊水过少，影响胎肺发育，孕妇应禁用。和其他的降压药相比，它的畸型率稍有增加。降压药的孕期应用•高血压病人本身畸型率就是高的，并不都是药物所导致的。•其他种类降压药如钙离子拮抗剂(例如心痛定），有引起子宫血流减少的可能。氨基水杨酸制剂的孕期应用•孕期及哺乳期使用风险较低，可用于炎症性肠病。•病变局限在远端结肠的孕期女性，可考虑灌肠或栓剂的局部治疗。•大多数氨基水杨酸制剂属于FDA中B级，奥沙拉嗪及安萨科属于C级。•柳氮磺吡啶和美沙拉嗪可分泌入乳汁，但量很少。糖皮质激素的孕期应用•泼尼松在妊娠期属于FDA的C级，适用于疾病复发的治疗。地塞米松用于早产或胎膜早破的促胎肺成熟治疗。•动物实验结果提示：糖皮质激素具有致畸作用。•妊娠前（4周）和早孕期（12周内）应用，胎儿唇腭裂风险轻微增加。糖皮质激素的孕期应用•糖皮质激素的婴儿唇腭裂风险为1.7倍，但严重畸形的风险并不高。孕早期应尽量避免使用，必要时则用最小有效剂量，而且应在最短的时间内应用。免疫抑制剂的孕期应用•硫唑嘌呤（AZA）妊娠期间应用安全性方面的结论不一致，存在争议，属于FDA的D级。•可透过胎盘，早期胎肝缺乏经AZA转化为巯嘌呤（6-MP）的酶，这可能限制了在胎儿器官发育的关键时期药物毒性暴露，因此AZA对胎儿的毒性尚不明确。免疫抑制剂的孕期应用•长期随访发现，孕期使用硫唑嘌呤并不影响孩子发育及免疫功能，但孕早期使用AZA，房室间隔缺损的发生率增加3倍，早产、低出生体重儿和小于胎龄儿更常见。免疫抑制剂的孕期应用•环孢素属于FDA的C级。•不会引起新生儿先天畸形，或很难确定妊娠风险是由药物本身还是母体疾病所致。•妊娠期使用环孢素应有一定限制，因为可能增加早产和低出生体重的风险。高血压、先兆子痫、妊娠期糖尿病等合并症的风险也相应增加。禁用甲氨蝶呤•孕期和哺乳期禁用甲氨蝶呤，用药期间应严格避孕。•MTX在组织中存留时间较长，所以停药后至少6个月再备孕。•所有抗肿瘤药物孕期都是禁用的。禁用沙利度胺•上世纪50年代上市，名为“反应停”，作为镇静催眠药曾一度取代巴比妥类药物用于妊娠止吐，但很快发现可致婴儿海豹肢畸形。对孕妇相对安全的抗生素•β-内酰胺类：阿莫西林：1-1.3小时，妊娠分级B级青霉素：0.5小时，妊娠分级B级氨苄西林：1-1.3小时，妊娠分级B级头孢拉定：1小时，妊娠分级B级头孢呋辛（口服剂型）：1.2小时，妊娠分级B级头孢克洛：0.6-0.9小时，妊娠分级B级头孢曲松：6-8小时，妊娠分级B级对孕妇相对安全的抗生素头孢哌酮舒巴坦：1.7/1小时，妊娠分级B级美罗培南：约1小时，妊娠分级B级氨曲南：1.5-2小时，妊娠分级B级•大环内酯类：阿奇霉素：约36小时，妊娠分级B级（以上半衰期均针对肝肾功能正常者而言）对孕妇不安全的抗生素•亚胺培南西司他丁：C级•喹诺酮类此类药物对孕妇均不安全，对骨和软骨的亲和力较强，易引起儿童关节炎，勿应用。•氨基糖苷类（链霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、依替米星等）此类药物大都属于C-D级，对孕妇均不安全对孕妇不安全的抗生素•四环素类（四环素、多西环素、米诺环素等）对孕妇均不安全•糖肽类（万古霉素、替考拉宁等）万古霉素C级，替考拉宁未分级，但一般认为除非危及生命否则不应用•三唑类（氟康唑、伏立康唑等）C-D级，不安全。对孕妇不安全的抗生素•炎症性肠病治疗中最常见的抗生素是甲硝唑和喹诺酮类药物。•甲硝唑是一种低风险的孕期用药，但孕早期不建议使用。糖皮质激素促肺治疗•建议孕32周前PPROM（胎膜早破）采用单疗程促肺。•32-34周间PROM的孕妇，单疗程促肺的益处不肯定，但推荐使用。•孕周＜33周，未来一周可能分娩的孕妇，距上次促肺时间大于两周者，可再进行一疗程的促肺。•不建议两个以上疗程的促肺。宫缩抑制剂的孕期应用•宫缩抑制剂为产前糖皮质激素治疗赢得时间。•能使孕周延长2-7天，完成促肺成熟和宫内转运，但并不降低早产率。•所有宫缩抑制剂均有不同程度的副作用而不宜长期应用。常用的宫缩抑制剂包括：硫酸镁、β肾上腺素能受体激动剂、吲哚美辛、硝苯地平和缩宫素拮抗剂等。宫缩抑制剂的孕期应用•使用宫缩抑制剂抑制宫缩48小时并完成糖皮质激素促胎肺成熟后，持续使用宫缩抑制剂并不会改善新生儿预后，反而会增加母体不良反应的发生几率。•宫缩抑制剂使用48小时后，不建议继续维持使用。宫缩抑制剂应用评价存在不同副作用多数未获FDA批准缺乏理想的“一线”宫缩抑制剂长期维持治疗没有额外益处好处：延长妊娠时间性激素类的孕期应用•口服避孕药可使女婴生殖器男性化，孕期禁用。•孕酮在5ng/ml以下表示胚胎无活性，无保胎意义；在5-20ng/ml之间建议观察；在20-25ng/ml之间，可以用黄体酮保胎；大于25ng/ml不用保胎。•安宫黄体酮及炔诺酮为人工合成的孕激素，有弱致畸作用，孕期禁用。•雄激素可致女婴外生殖器男性化，孕期禁用。激素类的孕期应用•达那唑、乙烯雌酚，均不宜孕妇使用。•2011年国外研究证实非甾体雌激素已烯雌酚宫内暴露以后，女婴成年时有阴道透明细胞癌发生的风险。•据报道上百例使用毓婷后怀孕的患者，未见胎儿畸形发生率增加。孕期感冒药的风险•孕期延长：如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸•致畸：如阿司匹林、苯海拉明、金刚烷胺•禁用：吲哚美辛、阿司匹林、双氯芬酸、布洛芬、可待因、右美沙芬（妊娠期前３月）、金刚烷胺•慎用：氨溴索、对乙酰氨基酚、伪麻黄碱、苯海拉明、氯苯那敏、特非那定注意一些复方制剂！孕期能否预防接种？•大多数疫苗属于FDA的C类。•原则上，非特殊情况孕期不进行任何预防接种。•但一般情况下，孕期间注射了疫苗，不作为终止妊娠的指征。中药的孕期应用•中药应用过程中要慎重考虑，有禁忌和慎用之分。•妊娠期方药应固护胎元。•凡辛散耗气、散气、大辛大热、滑利、祛瘀、破血、峻下、有毒的药品都应慎用或禁用。中药的孕期应用•古代名医徐之才、巢元方有“胎前三禁”之说，即禁发汗、禁攻下、禁利小便。因为过汗会亡阳伤气，过下则亡阴伤血，过利小便则损伤津液。•病情需要的情况下，某些慎用药在严格掌握剂量和疗程的情况下用，“衰其大半而止”，以免动胎、伤胎。常见安胎中药•保胎中药以健脾补肾，清热养血为主。•桑寄生、杜仲、续断、菟丝子是常用的补肾安胎药。•白术是健脾安胎的主要药物。•黄芩味苦性寒，清热安胎，与白术配伍有“安胎圣药”之称。•苎麻根甘寒，清热止血安胎，且能通便，胎热便结者尤宜，用量在15g-30g之间。孕期禁用的中药•红花、枳实、蒲黄、麝香、当归等，具有兴奋子宫的作用，易导致宫内胎儿缺血缺氧，致使胎儿发育不良和畸形，甚至引起流产、早