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制药用水制备工艺及其质量控制赵文荣杭州易舒特药业有限公司-1-制药用水的制备工艺及其质量控制制药用水概论原水预处理纯化水的制备注射用水的制备制药用水的贮存、分配和使用制药用水系统的清洗与消毒制药用水制备工艺及其质量控制赵文荣杭州易舒特药业有限公司-2-一.制药用水概论1.国内外药典制药用水分类2.国内外药典制药用水检验项目的比较3.《中国药典》2010年版制药用水标准指标的修订情况4.《中国药典》2010年版增订附录制药用水内容摘要5.《药品生产质量管理规范》2011修订版制药用水内容摘录及与98版的比较6.制药用水的选用7.制药用水系统的警戒限度和纠偏限度制药用水制备工艺及其质量控制赵文荣杭州易舒特药业有限公司-3-1.国内外药典制药用水分类我国药典的制药用水分类饮用水：天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》。纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。不含如何附加剂，其质量应符合纯化水项下的规定。注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。其质量应符合注射用水项下的规定。灭菌注射用水：为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。不含任何附加剂。其质量应符合灭菌注射用水项下的规定。制药用水制备工艺及其质量控制赵文荣杭州易舒特药业有限公司-4-1.国内外药典制药用水分类国外药典的制药用水分类USP32：纯化水、灭菌纯化水、血液透析用水、纯蒸汽、注射用水、灭菌注射用水、抑菌注射用水、灭菌冲洗用水、灭菌吸入水。BP2009/EP6.0：纯化水(包括现场生产的纯化水和装在容器中的纯化水)、注射用水(现场生产)、灭菌注射用水、高纯水。JPXV版：常水、纯化水、灭菌纯化水、注射用水(灭菌注射用水)。制药用水制备工艺及其质量控制赵文荣杭州易舒特药业有限公司-5-2.国内外药典制药用水检验项目比较国内外药典纯化水检验项目比较表制药用水制备工艺及其质量控制赵文荣杭州易舒特药业有限公司-6-2.国内外药典制药用水检验项目比较国内外药典注射用水检验项目比较表制药用水制备工艺及其质量控制赵文荣杭州易舒特药业有限公司-7-2.国内外药典制药用水检验项目比较USP过去也使用常规检验控制，检测pH值、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨、二氧化碳、重金属、易氧化物及总固体等，后来陆续取消了pH值、重金属（美国饮用水标准中重金属离子的限度远比USP规定严格，制药用水生产中也不会带入重金属）。USP24以后对就地生产使用的纯化水与注射用水，删去了所有检测项目而代之以总有机碳与电导率。从英美药典来看，凡就地生产使用的水，均侧重于在线监测，即控制总有机碳和电导率，BP/EP还控制微生物限度；凡贮存于容器中的水，则采取常规检验方法控制。日本药局方多使用常规检验控制。中国药典2010年版综合国外药典的情况，主要以英国药典的模式为主，兼顾美国药典的科学性和先进性，结合我国国情进行了增修订。制药用水制备工艺及其质量控制赵文荣杭州易舒特药业有限公司-8-3.《中国药典》2010年版制药用水标准指标的修订情况纯化水和注射用水增订了总有机碳指标,指标值均为不得过0.50mg/L。其中纯化水可选做总有机碳和易氧化物其中的任一项，而注射用水无易氧化物项指标，必须测定总有机碳。增订了电导率指标，纯化水和注射用水同时以电导率指标代替了原来的氯化物、硫酸盐、钙盐和二氧化碳四项指标(灭菌注射用水增订电导率指标后仍保留该四项指标)。电导率的指标值分别为不得过5.1S/cm和2.1S/cm(25℃)[注]。重金属指标值由原不大于0.00003%修订为不大于0.00001%。对注射用水和灭菌注射用水的pH检查方法进行了修订(在测定pH值时加入饱和氯化钾溶液)。[注]电导率指标因温度、测定步骤和pH值不同而有多组数据。灭菌注射用水导率指标值与注射用水相同。制药用水制备工艺及其质量控制赵文荣杭州易舒特药业有限公司-9-4.《中国药典》2010年版增订附录制药用水内容摘要制药用水的制备从系统设计、材质选择、制备过程、贮存、分配和使用均应符合药品生产质量管理规范的要求。纯化水应严格监测各生产环节，防止微生物污染，确保使用点的水质。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏和分装。为保证注射用水的质量，应减少原水中的细菌内毒素，监控蒸馏法制备注射用水的各生产环节，并防止微生物的污染。注射用水的储存方式和静态储存期限应经过验证确保水质符合质量要求，例如可以在80℃以上保温或70℃以上保温循环或4℃以下的状态下存放。制水系统应经过验证，并建立日常监控、监测和报告制度，有完整的原始记录备查。制药用水系统应定期进行清洗与消毒，消毒可以采用热处理或化学处理等方法。采用的消毒方法以及化学处理后消毒剂的去除应经过验证。制药用水制备工艺及其质量控制赵文荣杭州易舒特药业有限公司-10-5.《药品生产质量管理规范》2011修订版制药用水内容摘录第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。制药用水制备工艺及其质量控制赵文荣杭州易舒特药业有限公司-11-5.《药品生产质量管理规范》2011修订版制药用水内容与98版的比较条文数目由原来的一条增加到现在的一节共6条。进一步明确了制药用水质量应符合药典标准及相关要求；原料应至少采用饮用水；应根据用途选用合适的制药用水。更加强调制药用水的设计、运行和在线监控，明确了应对制药用水及原水的水质进行定期监测，增订了制药用水微生物污染警戒限度和纠偏限度的规定。更加突出热贮存和循环贮存制药用水的重要性。纯化水部分参照了过去注射用水的贮存分配方式，如贮罐配备呼吸器、采用循环方式保存；而对注射用水的贮存分配方式则进一步提高了要求，取消了原80℃以上保温和4℃以下保存的两种方式，保温循环的最低温度也由原65℃提高至70℃。制药用水系统的灭菌改称消毒，更加切合现在的实际生产情况。制药用水制备工艺及其质量控制赵文荣杭州易舒特药业有限公司-12-6.制药用水的选用（药典附录规定）(1)药材净制时的漂洗用水；(2)制药用具的初洗用水；(3)饮片的提取溶剂（除另有规定外）；(4)制备纯化水的原料水。⑴配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；⑵中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；⑶口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；⑷非灭菌制剂用器具的清洗用水；⑸制备注射用水的原料水。(1)配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的清洗；(2)制备灭菌注射用水的原料水。纯化水饮用水注射用水制药用水制备工艺及其质量控制赵文荣杭州易舒特药业有限公司-13-7.制药用水系统的警戒限度和纠偏限度警戒限度是指微生物污染的某一限度，监控结果超过此限度时，表明系统有偏离正常运行条件的趋势。警戒限度的含意是报警和提醒注意，通常尚不需采取纠正措施。纠偏限度是指微生物污染的某一限度，监控结果超过此限度时，表明系统已偏离了正常的运行条件。超过纠偏限度时需立即采取措施，使系统回到正常的运行状态。欧美药典均设立了制药用水的警戒限度和纠偏限度的监控措施，其目的是建立各种规程，以便当监控结果显示某种超标风险时，可实施这些规程，从而确保制药用水系统始终在受控状态下达标运行，生产出持续合格的制药用水。它可被理解为制药用水系统的“运行控制标准”，体现了动态管理的基本思想。制药用水制备工艺及其质量控制赵文荣杭州易舒特药业有限公司-14-7.制药用水系统的警戒限度和纠偏限度超出警戒限度和纠偏限度并不意味着整个工艺过程已危及产品质量，因为在设定警戒限度和纠偏限度时已经考虑了产品的安全因素。而以药典标准规定的限度作为警戒限度和纠偏限度，显然是不合适的。不能认为既然水质监控数据超标不影响产品出厂，因此就可以放任制药用水系统在超过纠偏限度条件下运行，那不仅违背了设定限度的初衷，而且也从根本上违背了GMP的准则。警戒限度和纠偏限度一般应根据所积累的足够多的数据，从对技术和产品的综合考虑，建立在工艺和产品规格标准的范围之内。不同的制水工艺、不同的产品剂型使用的制药用水，制定的警戒限度和纠偏限度也可以有差异。最好应同时建立电导率、TOC、余氯、SDI等指标的警戒限度和纠偏限度，以便全面地控制整个制药用水系统的运行情况。制药用水制备工艺及其质量控制赵文荣杭州易舒特药业有限公司-15-7.制药用水系统的警戒限度和纠偏限度设计参数：设计者规定的参数的精度范围。如电导率≯0.5µs/cm。正常操作参数：生产者/操作者的实际正常运行参数。如电导率≯1.0µs/cm。最大可允许参数：生产者/操作者最大可允许的参数。如电导率≯1.2µs/cm。设计参数正常操作参数最大可允许参数纠偏限度(ActionLimit)警戒限度(AlertLimit)