ACEI类药物在心衰患者中的应用

ACEI类药物在心衰患者中的应用心衰是心脏病治疗的最后一块大战场.Braunwald中国住院病人CHF死亡率占心脏病总死亡率的比例CHF死亡率心脏病总死亡率3.0%6.0%数据取自中国不同城市的42个中心（2000年）ChinJCardiol,2002;30:450-454“防治结合预防为先”对改善我国心衰现状意义重大我国心衰患病率0.9%，目前已有450万心衰患者心衰高危人群数量庞大：高血压3.3亿、糖尿病1.14亿、心肌梗死250万有学者提出的“心血管事件链”成为我们防治心衰的一个新的方向危险因素高血压糖尿病动脉粥样硬化左室肥厚心肌梗死左室重构心室扩张终末期心脏病死亡充血性心力衰竭心衰发生发展最基本机制心室重构5心室重构Left-ventricularremodelingisdefinedasachangeinLVgeometry,massandvolumethatoccursoveraperiodoftime.心室重构心室重构是指心室由于心肌损伤或负荷增加所产生的大小、形状、室壁厚度和组织结构等一系列变化，是病变修复和心室整体代偿及继发的病理生理反应过程。心肌重塑的特征病理性心肌细胞肥大伴胚胎基因再表达心肌细胞的凋亡与坏死ECM的过度沉积或降解增加细胞外基质临床表现为：心肌肌重、心室容量的增加心室形状的改变（横径增加呈球状）“RASS过渡激活”是心室重构的“罪魁祸首”长期的RAAS激活心率心缩力及负荷增加心肌需氧增加AngII水平升高细胞钙超载氧化应激心律失常肾素血管紧张素系统激活肾灌注压降低受体兴奋心肌细胞凋亡坏死低血钾心肌肥厚心肌缺血心衰进程恶化CONSENSUS*NYHAIV级SOLVD治疗†NYHAII-III级ACEI对CHF患者的保护作用安慰剂(n=126)依那普利(n=127)*危险率下降40%(p=0.003).†危险率下降16%(p=0.0036).CONSENSUSTrialStudyGroup.NEnglJMed.1987;316:1429-1435.SOLVDInvestigators.NEnglJMed.1991;325:293-302.依那普利(n=1285)608040200安慰剂(n=1284)病死率(%)1206182430364248月CONSENSUS与SOLVDACEI类药物的心血管获益CONSENSUS共纳入253例重度心衰患者，患者随机接受依那普利长期(40mg/d)或安慰剂治疗。依那普利应用6个月降低病死率达40%降低1年后病死率31%(p=0.001),而且使因心衰进展所致死亡率下降50%(p=0.001)。SOLVD试验旨在观察ACEI-依那普利对左室EF35%患者的总死亡率、住院率的影响。该试验共纳入2569例NYHAII-III级心衰患者，接受依那普利5－20mg/d,或者安慰剂治疗。平均随访3.5年后,依那普利降低病死率危险16%,此外,依那普利降低死亡与因CHF恶化而住院的联合终点26%.指南推荐的优选ACEI是否具有同等的改善预后作用？培哚普利显著改善心衰患者的心功能分级及左心室重构开放性、前瞻性研究，31例正接受依那普利治疗的心衰患者（平均左室射血分数22.4%），以培哚普利4mg/d进行替换治疗，治疗12个月。评价培哚普利治疗是否可进一步改善临床状态（如NYHA心功能分级）和功能性指标（如左室舒张末期内径、左心室质量指数、左室射血分数等）。可显著改善心功能分级（P＜0.001），减少左室舒张末期内径（P=0.001）及左心室质量指数（P＜0.001），并增加左室射血分数14.2%（P＜0.001）；-4.8%-12.7%16.5%左室舒张末期内径（基线64.5mm）左心室质量指数（基线164.2g/m2）左室射血分数（基线22.4%）P=0.001P＜0.001P＜0.001培哚普利显著持久改善NYHA心功能分级P＜0.001P＜0.001培哚普利显著改善左心室重构CurrMedResOpin.2002;18(5):296–302.PREAMI试验（2005）该实验研究评价了培哚普利对老年小面积急性心肌梗死无明显心功能受损患者的影响，结果表明培哚普利明显逆转心室重构，死亡、心力衰竭住院和心室重构的联合终点降低59%PREAMI试验启示急性心肌梗死可以导致左心室大小、形状、功能的急剧变化，称之为心脏重构，被认为是心力衰竭的一个非常重要的信号，之前的研究也表明ACEI可以延缓心事重塑，但对象都是左室功能已发生改变的病人。因此该实验填补了一个空白，对于心肌梗死已发生10天以上，且左室功能尚正常的老年人中可以从培哚普利中获益。。PICXEL研究(2007,ADVANC试验)背景与目的：该研究旨在比较培哚普利/吲达帕胺联合治疗策略与依那普利单药治疗在减少高血压患者左室肥厚方面的作用。方法：多中心随机双盲研究，纳入566例高血压患者，随机予培哚普利/吲达帕胺或依那普利治疗1年，经超声心动测量左室质量指数，以评价两种治疗对左室肥厚的改善作用。PICXEL试验PICXEL研究显示，与依那普利对比，培哚普利+吲达帕胺更明显减轻左心室肥厚。一项基于丹麦心力衰竭登记信息的队列研究，7291例收缩性心力衰竭（EF≤40%）患者，在首次诊断心衰后60天内开始服用ACEI，其中使用依那普利1807例，培哚普利1064例，雷米普利3270例，群多普利1150例，中位随访1.5年。以雷米普利作为参照，评价使用不同ACEI对死亡终点的影响。在用药安全性上，培哚普利不升高死亡风险回顾性队列研究，43316例在出院后30天内服用ACEI（包括培哚普利、雷米普利、依那普利、卡托普利等）的充血性心力衰竭患者，平均随访2.1年。以雷米普利作为参照，评价使用不同ACEI对死亡终点的影响。培哚普利风险比HR（95%CI）0.90（0.77-1.06）1.10（1.04-1.16）1.13（1.01-1.26）死亡风险增加*研究提示对于已发生心功能不全的患者，排除用药禁忌尽早应用培哚普利，拮抗RASS系统，抑制心室重塑，改善预后。对于高血压人群，应用培哚普利可以更显著减轻左心室肥厚阻止心功能不全的发生。在没有明显心力衰竭的稳定性冠心病患者中，培哚普利能明显改善预后（基于EUROPA试验）并减少血运重建患者心血管风险。局限性及今后研究方向射血分数保留的心衰（HFpEF）是老年人群心力衰竭中最常见的形式，老年女性发病率相对高，与射血分数下降的心力衰竭（HFrEF）相比，发病率呈不断上升的趋势。过去该疾病被简单地认为是主要由舒张功能障碍引起，然而新进的研究发现，HFpEF以广泛的心脏以外器官结构与功能异常，并表现为多器官储备力下降。HF-PEF的相关研究NHLBIDIGEF45%(地高辛)PEP-CHF(培哚普利)CHARM“preserved”(坎地沙坦)VALIDD(缬沙坦）I-Preserve(厄贝沙坦)SWEDIC(卡维地洛)SENIORSStudy(普奈洛尔)NHLBITOPCAT(螺内酯)小规模临床研究，如：极老年舒张性心衰治疗研究Cleland,etal.EurHeartJ.2006;27:2338-2345.PEP-CHF培哚普利治疗老年人心力衰竭HFhospitalizationDeathandHFhospitalization37069PlaceboPt.atriskPerindoprilPlacebo012424426374356184186Perindopril1yr=HR0.6995%CI0.47-1.01P=0.055Overall:HR0.9295%CI0.70-1.21P=0.545Time(y)Proportionhavinganevent(%)403020100012PerindoprilTime(y)42442637435618418670690123PerindoprilPlacebo1yr=HR0.6395%CI0.41-0.97P=0.033Overall:HR0.85995%CI0.614-1.202P=0.375Time(y)403020100Proportionhavinganevent(%)Time(y)药物治疗的困惑与挑战作用于RASS的药物一直被认为是对HFpEF干预可行的措施，，迄今为止，RSSA阻滞剂治疗HFpEF的3个大型随机试验中（CHARM-Preserved；PEP-CHF；I-PRESERVED）没有一项试验显示主要终点的获益虽然坎地沙坦可降低心衰患者的住院率，但并没有改善远期预后，其余两个实验均提示心衰再住院率及治疗后生存率没有差异。药物治疗的困惑与挑战螺内酯12个月（ALdo-DHF）改善了舒张功能的一些参数，但最大运动能力、临床症状和生活质量没有改变OPTIMIZE-HF研究显示：醛固酮受体拮抗剂对于全因死亡改变不大。TOPCAT试验提示螺内酯对临床复合终点无统计学获益。药物治疗的困惑与挑战β阻滞剂治疗HFpEF的获益仍不明确，至今数据不太令人鼓舞。卡维地洛（J-DHF研究）和奈必洛尔（ELANDD研究）显示结局中性。OPTIMIZE-HF研究显示患者出院后继续β阻滞剂治疗1年，并没有改善死亡率和再住院率。HF-PEF的治疗尚未明确利尿剂限钠ACE抑制剂、ARBs(如CHARM研究-边界性结果，I-Preserve研究-中性结果)β受体阻滞剂-相关研究不确切钙通道阻滞剂-无相关证据醛固酮受体阻滞剂？（TOPCAT研究）需要探讨的问题和研究的方向1、迄今为止，为什么貌似有利于HFPEF病理生理学机制的心衰传统药物治疗对于其主要治疗结果没有改善？2、是否存在HFPEF多器官功能低下和心脏储备不足背后，存在着提高整体临床结果的靶向治疗方法？心衰是心脏病治疗的最后一块大战场.BraunwaldTHANKYOU！