国家高技术研究发展计划863计划管理实施细则

附件2受理编号：密级：□公开□秘密□机密□绝密国家科技重大专项课题可行性研究报告(申报书)专项名称：重大新药创制项目名称：药物大品种技术改造申报专题编号：2008ZX09204课题名称：糖尿病治疗药物阿卡波糖生产技术改造课题责任单位：浙江工业大学课题负责人：郑裕国课题年限：2008年12月至2010年12月填报日期：2008年9月9日中华人民共和国科学技术部制二〇〇八年八月1填写说明一、请严格按照表中要求填写各项。二、课题可行性研究报告中第一次出现外文名词时，要写清全称和缩写，再出现同一词时可以使用缩写。三、“课题活动类型”是指“应用基础研究”、“应用开发”、“产业化开发”、“示范工程”和“其他”。四、“组织机构代码”是指项目责任单位组织机构代码证上的标识代码，它是由全国组织机构代码管理中心所赋予的唯一法人标识代码。五、编写人员应客观、真实地填报报告材料，尊重他人知识产权，遵守国家有关知识产权法规。在课题可行性研究报告中引用他人研究成果时，必须以脚注或其他方式注明出处，引用目的应是介绍、评论与自己的研究相关的成果或说明与自己的研究相关的技术问题。对于伪造、篡改科学数据，抄袭他人著作、论文或者剽窃他人科研成果等科研不端行为，一经查实，将记入信用记录。六、请将申报专题编号填写在《国家科技重大专项课题可行性研究报告》封面的“申报专题编号”栏目内。申报课题的专题编号在“附表中查找”。2附表“重大新药创制”科技重大专项申报专题编号表序号项目名称专题名称专题编号1创新药物研究开发新药临床研究2008ZX091012药物大品种技术改造化学药物大品种技术改造2008ZX09201中药大品种技术改造2008ZX09202生物技术药物大品种技术改造2008ZX09203非专利药物大品种技术改造2008ZX092043创新药物研究开发技术平台建设药物安全评价技术平台2008ZX09305新药临床评价研究技术平台2008ZX093124企业新药物孵化基地建设创新药物研究与开发技术体系建设2008ZX09401新药中试技术体系建设2008ZX09402新药产业化技术体系建设2008ZX09403说明：“重大新药创制”重大科技专项下设项目、专题、课题三个层次题目，此次申请请按所属专题下的具体课题进行申报。3一、课题基本信息课题名称糖尿病治疗药物阿卡波糖生产技术改造课题密级公开级预计完成时间2010.12课题活动类型产业化开发预期成果类型生产性规模生产线项目（课题）责任单位信息单位名称浙江工业大学单位性质高等学校通讯地址浙江省杭州市潮王路18号邮政编码310014所在地区浙江省单位主管部门浙江省科技厅联系电话[phone]组织机构代码47000441-X传真号码[phone]单位成立时间1953.06.01电子信箱[e-mail]项目（课题）组长信息姓名郑裕国性别男出生日期1961.11.05职称教授最高学位博士从事专业化工与制药类固定电话[phone]移动电话[phone]传真号码[phone]电子信箱[e-mail]证件类型居民身份证证件号码330103611105161联合单位信息单位名称单位性质组织机构代码华东医药股份有限公司股份上市公司14308315-7项目（课题）经费来源（万元）总经费1000万中央财政投入150万地方财政投入企业投资850万银行融资其他经费备注4课题简介（简要说明课题立项的必要性、课题目标、技术方案、筹资方案、组织方式、相关基础条件等）1.课题立项的必要性：糖尿病是一种重大的多发性疾病。近年来，糖尿病的患病率急剧上升，全世界糖尿病患者已由1997年的1.3亿发展到2005年的2.37亿。目前我国糖尿病患者人数约4400万，20岁以上人群总数发病率已达3.2%。糖尿病可以带来严重的并发症，随着病程的延长,可出现广泛的微血管及大血管病变，导致双目失明、肾功能衰竭、肢端坏疽、心肌梗死及脑血管病变，严重威胁患者的生命。糖尿病及其并发症已成为我国的重大疾病，给患者带来了巨大的经济负担。糖尿病的治疗有胰腺移植手术治疗和药物治疗两种，其中手术治疗需严格控制胰岛分离和服用免疫抑制药物而成本高，难以普及。因而药物治疗是主要治疗手段。糖尿病的治疗药物主要有双胍类药物、磺酰脲药物和糖苷酶抑制剂类药物，因糖苷酶抑制剂类药物可以有效抑制人肠道内的α-糖苷酶活性，效果好、副作用小，而成为首选药物。阿卡波糖是一种高效的糖苷酶抑制剂类糖尿病治疗药物，为一种生物合成的假四糖，与麦芽四糖很相似，其核心结构是假二糖acarviosine，它通过α-1,4糖苷键与麦芽糖残基连接，是一种含氨基环醇结构的氨基糖苷化合物。阿卡波糖作用于小肠刷状缘，其acarviosine部位与α-糖苷酶酶蛋白的活性中心特异性结合，竞争性抑制α-糖苷酶活性，能在整个小肠发挥作用，最后被结肠细菌代谢。由于其高效、安全，被作为第三代降糖药物用于糖尿病的治疗。大量临床研究证明阿卡波糖具有降低餐后血糖活性，对糖尿病治疗疗效确切、毒副作用小，预防糖尿病心血管并发症等方面也效果良好。目前国内已有华东医药股份有限公司生产的阿卡波糖销售，但还不能满足国内外市场对阿卡波糖的需求。阿卡波糖的生产在菌株生产能力、发酵水平、发酵过程控制、产品分离纯化等方面与国外企业存在着一定的差距，亟待在这些方面取得突破，高效的5微生物药物菌种改良技术、微生物发酵工艺控制与优化和发酵产物分离提取技术的建立及技术推广已成为当务之急。由于国产阿卡波糖的产量和质量还不能满足广大患者的需要，产品达不到制剂的要求，大部分只能以原料药形式出口，再经过国外公司的进一步加工，返销到国内，目前国内市场还是进口阿卡波糖为主，为了降低生产成本，增强竞争能力，实现进口替代，亟待通过阿卡波糖生产工艺的技术改造提高国产阿卡波糖的产量和质量，以创造经济和社会效益。2.课题目标：本项目拟通过阿卡波糖生产菌株高效育种、发酵过程系统优化、产物高效分离纯化及其生产过程全局优化等技术改造，以大幅度提高阿卡波糖的发酵水平、提取收率和质量为目标，大幅度降低其生产成本，提高国内市场占有率，为糖尿病患者提供低成本药物。3.技术方案：（1）阿卡波糖生产菌株的高效、高通量育种技术：以阿卡波糖产生菌种为出发菌株，结合低能离子束注入诱变育种技术、γ-射线辐照、UV-辐照、亚硝基胍处理等方法进行诱变；根据该菌株阿卡波糖生物合成代谢途径利用分子生物学技术进行分子育种；建立基于阿卡波糖生物学效应的高通量突变株筛选模型，对突变株进行筛选，得到阿卡波糖高产菌株。（2）阿卡波糖发酵过程系统优化研究：结合多因素实验设计、多尺度控制理论，运用现代发酵分析监控仪器和系统考察阿卡波糖发酵过程，确定影响阿卡波糖发酵水平的各因素主效应、因素之间的相互作用的显著性，对发酵过程进行优化；考察阿卡波糖生物合成过程动力学，运用微生物反应计量学、代谢工程原理，结合代谢流、代谢途径分析，找出影响阿卡波糖发酵过程的限制性因素和关键前体，确定阿卡波糖发酵的动力学模型，并制定合理的补料策略6等发酵过程控制关键技术，以提高阿卡波糖发酵单位；控制发酵体系的温度、pH值、氧化还原电位、溶氧、渗透压水平等和前体的添加，结合生化反应和传递动力学、生物反应器工程等，以抑制其它非目标结构类似物合成，提高阿卡波糖相对纯度，并在此基础上建立最佳的阿卡波糖发酵工艺并进行规模化放大。（3）阿卡波糖分离纯化工艺优化研究：选择不同的层析方法，考察流动相、上样量、洗脱条件等因素对阿卡波糖纯度、回收率的影响并运用多因素设计进行优化，建立阿卡波糖高效分离纯化精炼工艺；根据实验室优化结果，将相关工艺进行放大，研究工程放大过程中的影响因素，解决工程放大的关键科学问题，并在此基础上建立优化的阿卡波糖生产工艺。在上述研究的基础上，对生产所有环节进行统筹研究和优化，分析生产过程中各要素相互之间的影响、生物系统与环境之间的相互影响，采用机理分析、人工智能等各种有效方法建立起生物过程的定性及定量描述，实现高产量和高生产强度相对统一的优化目标。4.筹资方案：本课题开展所需经费1000万元，筹资方案如下：申请国家科技部财政拨款150万元，课题联合单位华东医药股份有限公司自筹850万元。5.组织方式本课题由责任单位浙江工业大学与联合单位华东医药股份有限公司联合承担，双方单位签订合作协议，按照协议开展课题攻关。双方成立项目联络组，由校方课题负责人与企业负责人负责协调工作。根据课题任务，进行分工合作。阿卡波糖生产菌株的改良、突变株高通量筛选模型的确立、高产菌株发酵过程系统优化、阿卡波糖高效分离纯化和阿卡波糖生产过程整体系统优化等工作由责任单位浙江工业大学负责，在浙江工业大学生物工程研究所进行，联合单位华东医药股份有限公司辅助。7课题的中试放大、工程放大、生产线改建等工作在联合单位华东医药股份有限公司进行，由浙江工业大学辅助。项目责任单位和联合单位将为本课题的开展提供全面支持。6.相关基础条件华东医药股份有限公司是国内唯一阿卡波糖制剂商品化的医药企业，产量国内第一，2002年6月获得国家新药证书，在国内市场上该公司生产的阿卡波糖药品销售额1亿元以上，并有部分阿卡波糖产品以原料药的形式出口创汇。课题组已经对阿卡波糖发酵进行了广泛而深入的研究，并在阿卡波糖结构解析、分析方法、合成代谢途径、关键前体等方面取得了很大的进展。建立了阿卡波糖生产线，具有阿卡波糖制剂销售和原料药出口创汇能力，相关技术已申请7项国家发明专利。课题组在糖苷酶抑制剂类糖尿病治疗药物的研发方面具有丰富的经验，部分成果如高纯度井冈霉素生物催化生产糖尿病治疗药物伏格列波糖关键原料井冈霉醇胺的研究、伏格列波糖的生物催化法生产、阿卡波糖的微生物发酵法生产已经实现产业化，并取得了显著的经济效益。课题组在微生物药物的菌种改良、发酵过程控制与优化等也取得了显著的成果，已在规模化生产中应用。同时课题组在微生物药物生产的下游技术的开发方面也获得了成功，建立了高效的微生物代谢产物的分离纯化技术并在井冈霉素发酵液中有效组分的分离纯化和微生物酶解井冈霉素产物分离纯化等方面得到应用，申请并获得国家发明专利多项。部分研究成果已获得浙江省技术发明一等奖和中国石油与化学工业协会技术发明一等奖。这些都为本课题的实施提供了扎实的工程和技术基础。本课题拟依据生物合成理论和实践，结合高通量筛选技术和菌种改良技术，构建从微生物菌种选育到产物提取分离的系统的技术路线，具有理论和实践的可行性。课题责任单位浙江工业大学设有制药工程省部共建教育部重点实验8室、国家绿色化学合成重点实验室培育基地和浙江省重中之重学科—生物化工学科，已经配备了微生物选育、发酵、生化及酶工程等技术研究所需的实验装置和设备这些设备基本能满足项目研究的实验条件。同时，浙江工业大学还将为本课题提供所需的液质联用、气质联用、核磁共振等仪器设备，并将在人员配备、技术力量投入等方面提供良好的工作条件。杭州华东医药股份有限公司是国内唯一的具有阿卡波糖药证的医药企业，建有阿卡波糖发酵生产线，阿卡波糖药品在国内市场销售额达亿元以上，为大型上市医药生产企业，是浙江省首批通过GMP认证的医药生产企业之一，建有浙江省省级技术中心，具有雄厚的微生物药物生产技术力量和设备，公司拥有科技人员435名，在公司总人数的30%以上，设有生物工程技术研究所、基因技术研究所、九源基因生物工程研究所、发酵工程实验室和设备较为齐全的中试基地，在生物技术大规模发酵培养平台、抗生素菌种发酵工艺优化平台和提取技术平台等方面形成了核心技术能力，在生物技术药物、免疫抑制剂、内分泌系统药物、抗病毒药物和中药研发方面成果显著。公司与国内高水平科研院所有着良好的合作开发关系。公司将在课题开展过程中在资金、设备、人员方面等提供良好的工作条件。因此，综上所述，本课题的研究内容、研究方案、技术路线等具有充足的理论，工程开发实践和研究前期基础等各支撑，具有可行性。9二、课题立项的必要性分析2.1课题与专项、项目目标和任务的相关性（说明课题任务在完