4.传出神经系统概论

第二篇外周神经系统药理学传入神经系统传出神经系统外周神经系统自主神经系统运动神经系统作用于传出神经系统药物作用于传入神经系统药物—局部麻醉药传出神经系统的组成传出神经系统的递质传出神经系统的受体传出神经系统药物分类胆碱受体(M-R;NR)；肾上腺素受体(α-R,β-R)第四章传出神经系统药理概论Acetylcholine(Ach);Noradrenaline(NA)传出神经系统自主神经系统运动神经系统交感神经系统副交感神经系统第一节传出神经系统的结构与功能自主神经系统(autonomicnervoussystem)：又称植物神经系统，从中枢发出，经过外周神经节更换神经元，然后到达效应器。有节前纤维和节后纤维之分。交感：神经节离效应器远；分布广泛。副交感：神经节在效应器附近；分布较局限。（一）结构特点1.共同支配心脏、血管、平滑肌、眼睛、腺体等交感：心率加快，心收缩力增强，血压↑；副交感：心率减慢，心收缩力减弱，血压↓.2.大部分脏器,双重支配，副交感与交感神经作用呈生理性拮抗作用。既对立又统一，协调一致。（二）生理功能AutonomicNervousSystemMCTLS眼睛瞳孔缩小腺体分泌支气管平滑肌收缩胃肠道平滑肌收缩心脏抑制泪腺血管舒张Bladder瞳孔散大血管收缩腺体分泌减少胃肠平滑肌松弛Bladder血压升高Liver交感神经副交感神经心脏兴奋ganglion运动神经：自中枢（脊髓前角运动神经元）发出后，中途不更换神经元，直接到达效应器—骨骼肌。无节前纤维和节后纤维之分第二节传出神经系统的递质一、基本概念突触(synapse)：神经元与次一级神经元之间的衔接处或神经末梢与效应器之间的接头。神经肌肉接头(neuromuscularjunction)：运动神经末梢和骨骼肌连接处，也称运动终板。囊泡(synapticvesicle)：合成与贮存递质突触突触间隙突触前膜突触后膜递质(transmitter)：用于信号转导的特殊化学物质。二、传出神经系统的分类神经冲动的传递，生物效应的产生神经递质（neurotransmitter）：乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）去甲肾上腺素（noradrenaline,NA）其它递质:多巴胺（dopamine,DA）三磷酸腺苷（ATP）(一)胆碱能神经(释放递质ACh）副交感神经节前和节后纤维；交感神经节前纤维和节后纤维少部分（如支配汗腺、骨骼肌血管的神经)；运动神经；(二)去甲肾上腺素能神经(释放递质NA）交感神经节后纤维大部分组成。传出神经按递质的分类（三）多巴胺能神经（末梢释放DA）支配肾及肠系膜血管的交感神经节后纤维（四）非肾上腺素非胆碱神经（NANC能神经）（末梢释放肽类NANC递质）存在于肠神经系统，递质作为辅助递质，参与胃肠壁神经的调节。调节NA或Ach的释放NANC递质：ATP、5-HT、血管活性肠肽、神经肽Y(NPY)等。1.生物合成—神经末梢：乙酰辅酶A+胆碱---C乙酰胆碱。C：胆碱乙酰化酶2.贮存：转运至囊泡3.释放：胞裂外排：囊泡内直接释放：未进入囊泡三、传出神经递质的代谢（一）乙酰胆碱（ACh）释放机制：胞裂外排（exocytosis）裂孔排出递质Ca2＋内流神经冲动膜去极化胞内Ca2+胞质流动性囊泡与突触前膜融合AchAchAchreceptorCa2+Ca2+ChAT4.消除：Ach释放后被AchE水解而失效，生成乙酸和胆碱。胆碱的再利用：部分胆碱被神经末梢重摄取，再合成Ach传出神经递质的代谢ABC酪氨酸多巴多巴胺NA1.生物合成—神经末梢A,酪氨酸羟化酶（限速酶）；B，多巴脱羧酶；C，β-羟化酶DA和NA对酪氨酸羟化酶具有反馈性调节作用。（二）去甲肾上腺素（NA）2.贮存与释放贮存：合成的NA贮存于囊泡中，对NA起保护作用；大囊泡：合成NA并贮存，易饱和，溢流小囊泡：摄取胞质液的NA并贮存释放：生理状态下，小囊泡为主应激状态下，大囊泡为主3.消除NA主要靠突触前膜的胺泵主动摄取而消除。摄取1：NA释放后，大部分(75～90%)由突触前膜摄取到囊泡储存，未进入囊泡（囊泡外）的部分由线粒体中MAO破坏。摄取2：少部分NA由非神经组织，如心肌和平滑肌等摄取，由胞内的COMT和MAO破坏。另有小部分进入血液，被肝、肾的两酶破坏。毒蕈碱型胆碱受体（M受体）-5种亚型M1受体(CNS、神经节和胃壁细胞),哌仑西平M2受体(心肌、平滑肌),加拉碘铵M3受体(腺体、血管平滑肌),hexahydrosiladifenidolM4受体(中枢神经元，迷走神经)M5受体(中枢神经元，血管内皮)烟碱型胆碱受体（N受体）NN受体（神经节）,六甲双铵NM受体（神经肌肉接头）,筒箭毒碱一、胆碱受体第三节传出神经系统的受体二、肾上腺素受体肾上腺素受体1受体(血管、眼睛、心脏),去氧肾上腺素，哌唑嗪2受体(位于突触前膜)，可乐定，育亨宾β肾上腺素受体β1受体(心肌，肾小球旁细胞)，多巴酚丁胺,PROPβ2受体(平滑肌，骨骼肌，肝脏)，沙丁胺醇，PROPβ3受体(脂肪细胞，心脏)。DA受体存在于中枢；DA1,2,3,4,5DA1受体，肾血管平滑肌DA2受体，突触前膜和平滑肌DA4受体，心血管系统外周三、多巴胺受体（DA受体）突触前膜受体通过反馈机制增加或减少递质的释放，间接影响效应器官的反应；还影响周围其它突触的前膜同一组织多种受体的共存---数量和效应有主次之分四、受体的分布、效应与机制（一）分布传出神经释放的递质（ACh及NA）与相应受体结合→受体兴奋→产生一系列生理效应；药物激动受体，类似递质作用；药物阻断受体，与递质作用相反。（二）效应M受体兴奋产生M效应1.心脏抑制：心肌收缩率减弱、心率减慢和传导减慢。2.骨骼肌血管扩张。3.支气管、胃肠壁、膀胱逼尿肌、胆囊及胆道平滑肌收缩；胃肠和膀胱括约肌松弛。4.瞳孔括约肌和睫状肌收缩（缩瞳）。5.汗腺、唾液腺、胃肠等腺体分泌增加。N受体兴奋产生N效应1.NN受体兴奋时,植物神经节兴奋肾上腺髓质分泌增加2.NM受体兴奋时,骨骼肌收缩。1.1兴奋－心脏兴奋;肾素释放增加2.2兴奋—内脏，骨骼肌和冠状血管扩张；支气管松弛；胃肠壁、膀胱、子宫平滑肌及睫状肌松弛；肌糖原分解。3.3兴奋—脂肪分解受体兴奋产生效应1.皮肤黏膜和内脏血管收缩。2.骨骼肌血管收缩。3.胃肠、膀胱括约肌收缩。4.瞳孔开大肌收缩（散瞳）。受体兴奋产生效应第一信使:神经递质或激动药第二信使:cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+第一信使与受体结合后，经G蛋白介导形成信号转换与放大，产生第二信使，激活相应的蛋白激酶，引起细胞效应。（三）受体的分子机制蛋白激酶(PK)：cAMP-PK、cGMP-PK、Ca2+-CaMKⅡ1.G蛋白偶联受体：β、α和M受体效应器：AC、GC、PLCβ受体：与Gs蛋白偶联；α1受体：与Gq蛋白偶联；α2受体：与Gi蛋白偶联；M受体：与Gi，Gq蛋白偶联。受体分型2.离子通道受体N受体：Na+通道肾上腺素受体的作用机制乙酰胆碱M受体2GiAdenylylcyclaseGs11GqPhaspholipaseCATPcAMPDG+IP3PIP2cAMP-PK底物磷酸化Ca2+形成配体-受体复合物；降低Gs蛋白对GDP的亲合力配体-受体复合物GDP受体蛋白胞外区细胞质溶质Gs蛋白无活性靶蛋白GDP配基的结合改变了受体构象，暴露出Gs蛋白结合位点NA激活的受体GDPGDP脱落、GTP结合；使亚基游离，并暴露出腺苷酸环化酶的结合位点激活的亚基激活的复合物受体蛋白GTPGDPGDP受体兴奋AC亚基水解GTP为GDP，回复至原来构象，并从腺苷酸环化酶上脱落下来；与亚基重新结合成Gs蛋白失活的靶蛋白Pi失活后复原的G蛋白亚基结合腺苷酸环化酶，产生cAMP；受体蛋白脱去配基后回复至原来构象激活的靶蛋白激活的亚基无活性靶蛋白NAG蛋白关联的受体蛋白受体兴奋受体2受体配体受体复合物Gi蛋白抑制ACAD受体G蛋白变构形成GsAC激活ATP转变成cAMP激活cAMP-PK蛋白底物磷酸化生物效应1受体Ca2+NA1受体Gq蛋白PLC激活4,5-IP2转变成IP3DAG内钙释放激活PKC细胞分裂受体操纵性钙通道膜外钙内流胞内钙升高M受体M受体兴奋激活G蛋白IP3、DAGNOGCcGMP↑血管平滑肌松弛钾外流钙升高AC抑制GqGicAMP↓离子通道受体受体某些部分组成离子通道。N受体：两个单体(monomer)形成二聚体(dimer)激动剂兴奋受体，引起受体蛋白构型改变，离子通道开放，促进细胞内、外离子跨膜流动，形成动作电位。第四节作用于传出神经系统的药物一、药物作用方式（一）作用于受体：（二）影响递质：与受体直接结合,产生激动或拮抗效应。如Adr(激动)和普萘洛尔(拮抗)影响递质合成、释放、储存与生物转化。如麻黄碱(促进NA释放)、新斯的明(抑制Ach灭活)和利血平(耗竭囊泡内NA的贮存)胆碱受体激动药胆碱酯酶抑制剂拟似药拟胆碱药肾上腺素受体激动药M、N受体激动药（卡巴胆碱）M受体激动药（毛果云香碱）N受体激动药（烟碱）（新斯的明）、受体激动药（肾上腺素）1、2受体激动药（去甲肾上腺素）1受体激动药（苯肾上腺素）2受体激动药（可乐定）1、2受体激动药（异丙肾上腺素）1受体激动药（多巴酚丁胺）2受体激动药（沙丁胺醇）二、药物分类胆碱受体阻断药胆碱酯酶复活药拮抗药抗胆碱药肾上腺素受体阻断药NA能神经阻滞药M受体阻断药（阿托品）M1受体阻断药（哌仑西平）NN受体阻断药（美加明）NM受体阻断药（琥珀胆碱）（碘解磷定）1、2受体阻断药（酚妥拉明）1受体阻断药（哌唑嗪）2受体阻断药（育亨宾）1、2受体阻断药（普萘洛尔）1受体阻断药（阿替洛尔）2受体阻断药（布他沙明）、受体阻断药（拉贝洛尔）（利血平）总结与复习题1.传出神经按神经递质的分类有那些？2.传出神经递质的合成、代谢与消除。3.传出神经受体的分型、功能。4.传出神经受体兴奋的信号转导机制。