抗过敏药物

药物化学MedicinalChemistry孟歌Email:[e-mail]:86-029-82656327-801(o)Mobile:[phone](c):Pharmaceuticalbuilding317杨花榆荚无才思，惟解漫天作雪飞。——韩愈《晚春》第八章抗过敏药Chapter8Anti-allergicDrugsTeacher：Dr.MengGeSite:Pharmaceuticalteachingbuilding16Date:2013，11,11AutumnsemesterMaincontents组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药结构类型代表药物：盐酸苯海拉明马来酸氯苯那敏盐酸赛庚啶阿司咪唑各种过敏介质与抗过敏药历史背景19世纪末，多种传染性疾病在欧洲大陆肆虐横行，当时无有效治疗药物。血清疗法使白喉等重大疾病死亡率大大下降，并使白喉最终绝迹。经血清疗法治疗，许多人获救，但有人出现严重反应，该现象引起广泛关注。EmilvonBehring白喉抗毒素、血清疗法创始人（首届诺贝尔生理学或医学奖）过敏反应的提出1906年奥地利医师克莱门斯•冯•皮尔凯(ClemensvonPirquet)将这一现象称为Allergy，希腊文中，All意为不同，allos意为变化,ergon意为反应，allergy意为“变化了的反应”，旧译为变态反应，当时并未涉及免疫学机制，现译为过敏反应。过敏认识的飞跃二十世纪初，大量实验证明：组胺与过敏有密切关系，组胺是过敏反应中最重要化学介质，这是人类对过敏发病机制认识史上第一次飞越。过敏反应组胺白三烯前列腺素炎症介质对症治疗5-羟色胺缓激肽直接作用间接作用间接作用间接作用间接作用HistidineversusHistamine组胺酸脱羧而成组胺，咪唑乙胺，氨乙基咪唑。组胺是体内一种化学传导活性胺物质，可影响许多细胞反应，包括过敏，发炎反应，胃酸分泌等，也可影响脑部神经传导，会造成嗜睡效果。组胺的生物代谢过程组胺引发的过敏反应及其症状ReleasingofHistamine组胺受体：四个亚型H1：引起肠道，子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，可导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。H2：引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡形成有关。H3：不仅参与调节脑内组胺的释放、合成与代谢，还能调节其它多种神经递质的释放与代谢。它与中枢神经系统的诸多神经行为功能有密切关系。因此组胺H3受体拮抗刺的新药开发有望用于临床治疗精神行为紊乱型疾病如老年性痴呆、帕金森氏综合征等。H4：中枢神经系统和外周组织中发现。组胺受体H1H2H3H4平滑肌，内皮细胞肾上腺髓质，心脏胃壁细胞血管平滑肌中枢神经系统自主申请系统免疫细胞造血细胞HistamineReceptorAntagonists过敏性疾病及消化道溃疡两类疾病均与组胺有关。组胺受体拮抗剂H1受体拮抗剂H2受体拮抗剂抗过敏药物抗溃疡药物H3受体拮抗剂抗老年性痴呆药物H4受体拮抗剂抗哮喘药物抗癌药物组胺受体拮抗剂Histaminereceptorantagonists经典讲授内容组胺受体拮抗剂抗过敏药物抗溃疡药物Histamine？一、H1受体拮抗剂的分类化学结构：具有类似组胺的药效团结构：Trytofindthesimilaritybetweetnthesestructures!H1受体拮抗剂乙二胺类氨基醚类丙胺类三环类哌啶类哌嗪类盐酸曲吡那敏盐酸苯海拉明马来酸氯苯那敏氯雷他定盐酸西替利嗪咪唑斯汀Ar1Ar2X（CH2）nNCH3CH3H1受体拮抗剂的基本化学结构Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环，X为C，N，O等电子等排体，尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也可以是脂肪杂环,X与N之间常见2个C原子。Ar1Ar2X（CH2）nNCH3CH3H1受体拮抗剂化学结构类型乙二胺类（X=N）氨基醚类（X=CHO）：Typicaldrugs：DiphenhydramineHydrochloride哌嗪类丙胺类（X=CH）三环类哌啶类Ar1Ar2X（CH2）nNCH3CH3（一）乙二胺类(X=N)乙二胺类早期代表Ar1Ar2X（CH2）nNCH3CH3（一）乙二胺类乙二胺类的结构通式为：Ar’ArN(CH2)2N(CH3)2第一个用于临床：安体根(Antergen)。对安体根进行结构改造衍生出：系列H1受体拮抗剂。Alias:安特甘乙二胺类H1受体拮抗剂的演变对安体根苯环苄位吡啶环得到曲吡那敏(Tripelennamine)。别名:去敏灵，扑敏宁，吡乍明，苄吡二胺，Pyribenzamin曲吡那敏苯环对位上引入甲氧基得：美吡拉敏(Mepyramine)。乙二胺类H1受体拮抗剂的演变将乙二胺类两个氮原子用一个乙基环合后演变出哌嗪类药物，也具有抗过敏作用。西替利嗪(Cetirizine)：作用强而持久，且无镇静作用。美克洛嗪（Meclizine）布克力嗪（Buclizine）治疗晕动病。乙二胺类H1受体拮抗剂的演变将乙二胺的端基N原子构成杂环，如:安他唑啉(Antazoline)乙二胺两个N均处于杂环中:克利咪唑(Clemizole)特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏NNNCl克立咪唑(二)氨基醚类(X=O)用Ar′Ar-CHO置换乙二胺类药物结构中的Ar′Ar-N-得氨基醚类药物,如苯海拉明(Diphenhydramine)。为临床常用的H1受体拮抗剂，除用作抗过敏药外，也用于抗晕动病。为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海明Dimenhydriate,乘晕宁)是常用的抗晕动病药物。Ar1Ar2X（CH2）nNCH3CH3苯海拉明的结构修饰1.苯环对位引入取代基CH3CH3CHOCH2CH2NRROCH3ClBr甲氧拉明氯苯海拉明溴苯海拉明2.吡啶代替苯环CH3CH3NCH3CH3CHOCH2CH2NNClCOCH2CH2NCH3苯吡拉明（多西拉敏）氯苯吡拉明（卡比沙明）3.氨基置于环中活性大于苯海拉明CHONCH3二苯拉林这是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，作用强，起效快，服用30min后即起效，可持续12h，兼具显著的止痒作用。以RR和RS型活性好，说明与苯环相连的碳原子的立体化学对活性有较大的影响。ClOCH3HN氯马斯汀盐酸苯海拉明(DiphenhydramineHydrochloride)化学名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐2-(benzhydryloxy)-N,N-dimethylethanaminehydrochloride用途：苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药，也用于晕动病的治疗。性质1．苯海拉明为醚类化合物，在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇和β-二甲氨基乙醇。2．苯海拉明纯品对光稳定。当含有二苯甲醇等杂质时遇光可被氧化变色。二苯甲醇等杂质可从合成过程带入，也可能因贮存时分解产生。（三）丙胺类用Ar′Ar-CH置换乙二胺药物结构中的Ar′Ar-N-得到丙胺类H1受体拮抗剂。例如氯苯那敏(Chlorpheniramine)等。此类药物的脂溶性大于乙二胺类和氨基醚类，因此抗组胺作用强，作用时间长。丙胺类结构通式（X=CH）Ar1Ar2X（CH2）nNCH3CH3RNCHCH2CH2NCH3CH3R：HClBr非尼拉敏氯苯那敏溴苯那敏活性E型大于Z型E型与H1受体的结合力是Z型的约1000倍ClHCH2NCH3NHN吡咯他敏曲普利啶马来酸氯苯那敏(扑尔敏,氯苯吡胺)C16H19N2Cl临床用于感冒、鼻炎、荨麻疹、枯草热、血清病等，也用于预防输血反应、药物过敏及晕动症等。制剂有片剂、针剂。马来酸氯苯那敏(ChloropheniramineMaleate)化学名：N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。用途:马来酸氯苯那敏为丙胺类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。性质1．氯苯那敏分子结构中有一个手性碳原子，有一对旋光异构体，S构型右旋体的活性强于R构性左旋体，供药用为其消旋体。2．氯苯那敏结构中有叔胺结构，当与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热，呈红紫色。3．马来酸结构中有不饱和双键，马来酸氯苯那敏加稀硫酸，加高锰酸钾试液，红色褪去。马来酸氯苯那敏的合成NCH3Cl2NCH2ClNH2HClNCH2NH21NaNO2HCl2Cu2Cl2NCH2ClBrCH2CH（OEt）2NaNH2ClNCHCH2CH（OEt）2HCOOHDMFClNCHCH2CH2NCH3CH3CHCOOHCHCOOHClNCHCH2CH2NCH3CH3CHCOOHCHCOOH溴代乙缩醛SynthesisnotesSandmeyerreaction：Substitutionofaromaticaminewithvariousfunctionalgroups；Leuckartreaction：Preparationoftertiaryamine.TypesofH1ReceptorantagonistEthalenediaminesAminoethersTypicaldrugs：DiphenhydramineHydrochloridePiperizinesPropylaminesTricyclicaminesPiperidinesAr1Ar2X（CH2）nNCH3CH3Review（四）三环类将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物两个芳杂环通过一个或二个原子联接所得：XN（CH3）2XN（CH3）2Y该类结构具有抗H1受体活性，但同时还具有其它药理作用。如：异丙嗪（Promethazine）和赛庚啶（Cyproheptadine）等。三环类H1受体拮抗剂结构通式当X=N，Y=S时，为吩噻嗪类SNCH2CHN（CH3）2CH3SNNCH2CHN（CH3）2CH3异丙嗪异西喷他（氮异丙嗪）异丙嗪结构与抗精神病药氯丙嗪类似，有明显镇静副作用。丙嗪类衍生物：seealsochapter2.当N被CH替代；或S被CH=CH替代时SCHNCH2CH2CH3CH3ClNCH3氯普噻吨（E型）赛庚啶赛庚啶抗组胺作用较强，还有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。NOSCH3酮替芬NCH3赛庚啶NNClOCH2CH3O氯雷他定NNHCl地氯雷他定三环类TDs氯雷他定对外周H1受体有很高的亲和力，而对中枢受体的作用很低，为三环类无嗜睡作用的抗组胺药物。酮替芬具有H1受体拮抗作用，还是过敏介质释放抑制剂。多用于哮喘的预防和治疗。氯雷他定(Loratadine)、酮替芬(Ketotifen)是赛庚啶结构类似物。富马酸酮替芬（KetotifenFumarate）化学名：4,9-二氢-4-(1-甲基-4-哌啶亚基)-10H-苯并[4,5]环庚[1,2-b]噻吩-10-酮反丁烯二酸盐4,9-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidinylidene)-10H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10-onefumaricacid药理活性：酮替芬具有H1受体拮抗作用，还是过敏介质释放抑制剂，多用于哮喘的预防和治疗。（五）哌啶类哌啶类是无嗜睡作用H1受体拮抗剂的主要类型。药物代表特非那定左卡巴斯汀替美斯汀阿司咪唑特非那定、阿司咪唑抗组胺作用强，选择性阻断H1受体，无中枢镇静及抗胆碱作用，临床上用于过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病的治疗。哌啶类:非镇静性抗组胺药主要类型COHNCH2CH2CH2CHOHCCH3CH3CH3COHNCH2CH2CH2CHOHCCH3CH3CH3COHNCH2CH2CH2CHOHCCOOHCH3CH3COHNH特非那啶二苯基4-哌啶醇羧酸衍生物（活性代谢物）(Terfen