寡聚核酸药物研究进展

寡聚核酸药物研究进展寡聚核酸药物的种类Oligonucleotidedrug†反义核酸antisense†核酶ribozymes†三链核酸†DECOY核酸/aptamers†干扰RNAsiRNA寡聚核酸作用机理反义核酸的发展(三代)第一代反义核酸药物†可激活RNaseH的作为第一代†硫代寡核苷酸†缺点:聚阴离子属性提高了同非特异性结合蛋白的亲合力、引起细胞毒性,刺激免疫系统与互补RNA的亲和性降低第一代反义核酸的临床研究进展第二代反义核酸药物†不激活RNaseH的作为第二代糖修饰、磷酸二酯联接的修饰、骨架的完全修饰†２＇－Ｏ－烷基化、吗啉化、磷酰胺酯化（ＮＰｓ）、肽核酸（ＰＮＡ）、核酸锁（ＬＮＡ）、六元环核酸或三环ＤＮＡ等多种方式，对反义药物的骨架结构进行适当的修饰，从而提高了反义药物的靶标亲和性、核酸酶抗性，减少其毒副作用，避免免疫反应的产生；此外，还通过一些重要的化学和制剂改造，改善了反义药物的稳定性，增加了口服、灌肠等新的给药途径。目前，部分第二代反义药物已经进入临床开发阶段。ISIS反义核酸临床开发PIPELINE第三代反义核酸药物AVI公司具有专利的第三代反义分子骨架是一种完全新型的化学结构，和所有其它反义分子骨架不同。这种反义结构不会被人体内的蛋白质、受体、酶和其它调控分子识别。因此，NEUGENES可以在不被代谢破坏的基础上和靶分子进行相互作用，然后被肾脏清除。AVI公司的第三代NEUGENE反义药物的作用机制也与其它反义药物完全不同，NEUGENES不会激活细胞里的酶来切割靶RNA，而是通过更有效率的方法直接阻断从RNA合成蛋白质。AVIBioPharma第三代反义核酸研究进展DECOY核酸研究进展†Edifoligide:E2FDecoy，三期临床研究阶段的防止冠状动脉和外周动脉旁路搭桥手术后的静脉移植失败。百时美施贵宝/Corgentech公司联合开发终止.CorgentechchangesnametoAnesivatoreflectrobustpainmanagementpipeline.†Avrina™,isahighlyselectiveandpotentinhibitorofthetranscriptionfactor,NF-κB,forwhichinitialPhase1/2clinicaltestinghasbeencompletedforthepotentialtreatmentofeczema(湿疹)†GentaistargetingatranscriptionfactorknownasthecyclicAMPresponseelement(CRE)-bindingprotein.Inactivationofthisproteininpreclinicalstudieshasprovedextremelypotentandselectiveforcancercellsrelativetonormalcells.TheCompanyiscurrentlyoptimizingthesecompoundsforpotentialclinicaluse.†NFkappaBdecoyDNAfortreatmentofatopicdermatitis皮炎(日本)干扰RNA研究进展†(AMD)Age-relatedmaculardegeneration视网膜黄斑干扰RNA作用机理寡聚核酸的载体研究进展†脂质体LiposomalDeliverySystemsCationicLiposomes.Thefirsthumangenetherapytrialusingcationicliposomeswasconductedin1992.Thetrialused3β[N-(N',N'-dimethylaminoethane)-carbamoyl]cholesterol(DC-chol)/DOPE1,2-dioleoyl-3-trimethylammoniumpropane(DOTAP),N-[1-(2,3-dioleyloxy)propyl]-N,N,N-trimethylammoniumchloride(DOTMA),2,3-dioleoyloxy-N-[2-(sperminecarboxamido)ethyl]-N,N-dimethyl-1-propanaminium(DOSPA),dioctadecylamidoglycilspermine(DOGS),3,[N-(N1,N-dimethylethylenediamine)-carbamoyl]cholesterol(DC-chol).CommonlyusedzwitterioniclipidsareDOPEandcholesterol.AnionicLiposomes.DPPCDMPGpH-SensitiveLiposomes.Immunoliposomes.†聚合物PolymericDeliverySystemsPolyethyleniminePEI,Poly(L-lysine)PLL,Chitosan壳聚糖,Polyamidoamine(PANAM)dendrimers