对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分)、引

谢沐风上海市食品药品检验所[e-mail]——对仿制药研发“两座大山”的深入解析（溶出度部分）请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)谢谢您的配合！本人工作经历与行业成长史的融合★1990年~1998年本科（5年）+硕士研究生★1998年~至今在上海市药品检验所工作至今经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂期”十分了解行业现状、内幕……在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。带着太多的疑问踏上了征途……★2003年8月~2004年2月承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，主要收获如下：(1)通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失……（引申至技术门槛与批准数量的关系）★如口服固体制剂仿制药研发要求★★连续三批、每批10万片。★批批样品多条溶出曲线均与原研品一致（再辅以有关物质的“锦上添花”）★今后市场抽查只抽“多条溶出曲线”(2)掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害”，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！从而指导我们如何更科学有效地开展工作（口服固体制剂关键性评价指标——多条溶出曲线）★片剂/硬胶囊：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。★注射用粉末：(1)表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。(2)深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等→复溶/溶解时间列举各剂型关键性评价指标(3)其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作”。（该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。(4)系统学习了《ICHQ系列指导原则》该系列《指导原则》是本行业的精髓与核心，可谓“武林秘籍”和“葵花宝典”，如能融会贯通、举一反三，定可成为业内研发高手！回国后所做的主要工作：一、撰写了多篇药品质量评价文章（主要为溶出度文章），在国内率先提出“采用体外多条溶出曲线进行口服固体制剂研发与品质评价”的理念和观点。二、2009年伊始，在国内知名药学网站——丁香园开办了“溶出度研究”专栏；其上文章迄今为止已成为国内做口服固体制剂仿制药研发的《必读手册》。三、2009年5月起，担任国家食品药品监督管理局市场监督办公室顾问，在“全国评价性抽验工作”中全面引入了体外多条溶出曲线这一检测手段，收到显著效果。四、2010年，为国家药品审评中心翻译了《日本橙皮书——近700个品种的溶出曲线数据库》。五、2012年6月起，作为专家组成员参与到国家仿制药一致性评价工作中。负责撰写《如何测得原研品多条特征溶出曲线指导原则》和《如何比较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则》以及各品种具体测定法。本人体会●工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！●思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。●研发人员的思路与方向极为重要。大量的交流令我深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！十分荣幸有这样一个机会——与大家交流、研讨！寄望大家在这一天时间里，多思考、多提问！对固体制剂的关注点与着眼点：★疗效才是硬道理★★即生物利用度★！客观看待安全性！对质量标准中各项指标的深入剖析☆含量（均匀度）没有任何技术含量。深入讲述制剂生产过程——仅是将一物件使成均匀状后按照一定规格制作而已。阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物利用度”的科学理念！对质量标准中各项指标的深入剖析☆有关物质与毒副作用的关系能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便有1~2%杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确的、毒性较强的杂质。毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！只有溶出度/释放度才是☆这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！☆该测定已成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！溶出度核心理念★多条溶出曲线是——口服固体制剂的“指纹图谱”！★“多条溶出/释放曲线的测定”(1)可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而为彼此间临床疗效差距提供佐证，国家评价性抽验就采用了该理念（效仿日本作法）。(2)可用于固体制剂药物研发与质量评价。(3)可用于生物等效性试验的前期预测。(4)可用于各类变更的评价。(5)可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。A药厂/原研制剂疗效差B药厂/仿制制剂疗效好制药行业作为高科技行业的体现在哪里？两者为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一致?仿制药研发的瓶颈在哪里？药品疗效的优劣主要表现在——一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。一个低品质药品（如仿制制剂），可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即有效性低。体外溶出度试验体内消化道固体制剂固体制剂生物利用度与体外溶出度试验的相关性，这一点已被人们所知！疗效的优劣体内生物利用度的差异体外溶出曲线的不同制剂的优劣关键、核心如何将原料制成（固体）制剂即如何科学、有效地进行制剂工艺/处方/辅料的筛选主要评价：溶出度试验溶出度试验的重要意义消化道Tablet头部到达作用部位心脏崩解溶液溶出进入血液循环☻环境（用pH值表达）☻蠕动强度（虽年龄增长、减弱）人体消化道中最为关键的两个参数人体内消化道各器官的变化范围消化道各器官变化范围胃pH1.2-7.6表面张力(dyne/cm2)35-50胃液体积(ml)5-200十二指肠pH3.1-6.7收缩压(mmHg)3-30小肠pH5.2-6.0胆汁酸(mM)0-17液体流速(ml/min)0-2胃酸随年龄变化统计表（日本学者2001年发表的统计数据）02040608010203040506070年龄胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。优质药品，可在任何体内环境下（即pH值的宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。如果某制剂，仅在pH1.2条件下体外溶出较好，在pH6.8条件下体外溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件下（通常认为桨板法/50转最接近中老人人群），应在pH值的宽范围内（即多种溶出介质中）尽可能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定疗效！溶出度试验中的“转速”与生物利用度的相关性桨板法100转桨板法50转0500100015000246810Time(h)Conc(ng/ml)020406080100024681012Time(h)%dissolvedA药厂产品B药厂产品020406080100024681012Time(h)%dissolved身体机能良好者体内02004006008000246810Time(h)Conc.(ng/ml)身体机能虚弱者体内相关相关100转0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB50转0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleACapsuleB具体实例：两吲哚美辛胶囊溶出度与生物利用度的相关性不相关在身体机能虚弱者体内02461000246中年妇女0.6A药厂产品B药厂产品05002460.20.400246Time(h)老年患者02460246年轻小伙不同制剂的溶出度试验曲线与不同患者体内生物利用度的关系——引申至转速比较溶出度试验不同患者体内生物利用度桨板法、50转桨板法、75转桨板法、100转彼此间就不相关了！由此可见，溶出度（释放度）研究一定要全面、即多pH值溶出曲线的测定。机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松（如桨板法/100转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），则于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！对于仿制药、为提高生物等效性试验的成功率、如何确定体外溶出度试验条件与参数呢？如无原研缓控释制剂、不建议自行开发！且该原研品最好为ICH组织内国家出品。至关重要溶出度/释放度应用（一）：对于仿制药的研发●如何提高BE试验成功率？不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！●体内外相关性理解(Ⅰ)：体外一致→体内多数一致、BE试验成功率高！何谓“体外一致”？均能够具有相似的溶出曲线生物等效大多数药物生物不等效体外溶出度试验，在各种溶出介质中，在严格的溶出度条件下（低转速）生物等效性试验这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的成功率！但并不能替代BE试验！生物利用度体外多条溶出曲线处方/辅料/制剂工艺原研药生物利用度体外多条溶出曲线处方/辅料/制剂工艺仿制药相同相同不同90%企业界的使命仿制药研发的必由之路→“殊途同归”仿制药研发的“瓶颈”——即工艺放大!!!具体到：●首先测定原研品的多条溶出曲线●仿制药研发进程：小试→中试→放大以上每一步骤样品的多条曲线均应与原研品一致，直至放大生产到一定规模、连续三批（每批10万片或今后最大生产规模的1/10），即宣告“仿制成功”！pH=1.0pH=4.0pH=7.00204060801000204060801000204060801000204060Time(min)0.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80246Time(h)AB溶出曲线体内血药浓度ABAB☻日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂一致，方可申报。并根据药物特性，如BE试验需分别进行“进食”和“禁食”两种状态，则体外溶出研究还需针对性进行加消化酶溶出介质中的比对试验。☻世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。☻我国新药审评中心2010年9月发布了“关于仿制药通用技术文件（简称:CTD）申报资料提交要求征求意见的通知”，其中明确规定“需进行多溶出介质中的比对研究”！（对不起！正是……）各国对仿制药申报要求那么，原研制剂什么样的溶出曲线是(1)有区分力、(2)有体内外相关性呢？如去验证，对于仿制药企业可能会劳民伤财。为此，根据最具制剂难度的五大类药物，本人给出直截了当的曲线形态，这些溶出曲线都是针对大量已上市的此类原研制剂和本人在日本学习体会的经验总结所得。这些曲线已基本包括以上2点！☻pH1.0介质释放太快、没有区分力☻pH6.8介质释放太快、没有区分力☻pH3.0介质、45-60min达到85%以上，释放速度适中。☻pH4.5