小儿药物的肝脏代谢和肝损害

小儿药物的肝脏代谢和肝损害朱启镕复旦大学附属儿科医院药物性肝病（Druginducedliverdisease,DILD）药物性肝病确切的发病率很难有精确数字；相当一部分临床无症状，只有肝生化异常，被忽略；每种药物造成药物性肝损害的概率为1/1万～10万；20世纪60～70年代，美国、丹麦报道住院黄疸中2％与药物有关；80年代以来国外多处肝病中心报告：拟诊肝炎中药物性肝病占10％～40％急性肝衰中由药物引起占15％～40％儿科医院近3年拟诊肝病中检出病毒性肝炎病例情况肝炎类型200320042005甲型肝炎15/20080.7524/30900.7826/10852.40乙型肝炎161/21157.61205/32346.34327/35479.22丙型肝炎14/20088.948/30901.9528/34437.26丁型肝炎14/19980.7012/30720.391/10640.09戊型肝炎10/19940.533/30732.574/10750.37总计269/211512.82401/323412.39404/344311.83高度重视小儿药物性肝损害随着药物种类的不断增多药物性肝损害不断增加；症状性药物肝损如厌食、乏力、黄疸、肝区隐痛和肝大等；亚临床型药物性肝病发生率远比有症状和黄疸者高；临床滥用药物，尤其抗生素、激素；要高度警惕药物性肝损小儿肝脏的代谢和生理特点正常成人肝脏约占体重的1／40～1／50，胎儿新生儿肝脏体积相对较大，达体重1／20；儿童期肝脏绝对重量和体积不断增大，但其相对体积和重量却不断减少；肝脏是体内代谢最主要的器官，有多种多样代谢功能。肝脏有双重血供(肝A、V)接受：氧、营养物和初代谢物；从消化道吸收物质→门静脉→肝脏代谢作用转化解毒肝脏胆道系统小肠沟通（起消化及排泄作用）肝脏代谢产物、助消化物质随胆汁分泌排入肠道肝脏的酶类有约数百种，在各种物质代谢中起重要作用使其在糖、脂类、蛋白质、维生素、激素类的代谢肝脏的功能：合成、分泌、生物转化、排泄营养物质有毒物质十二指肠乳头胰腺胆囊十二指肠水平部十二指肠头部胆总管胆囊管十二指肠末端左肝管右肝管左肝右肝肝总管胰腺管儿童期，有些肝脏生物转化酶活力有年龄段差别新生儿肝脏对外来物质代谢能力较弱药物类代谢随年龄增长而渐转成熟肝脏对药物的代谢口服药必须是脂溶性或具有一定程度亲脂性药物才能通过肠道细胞膜进入体内否则不被吸收以原形肠道排出静脉、肌注药物同样必须具有脂溶性或亲脂性才能与血浆蛋白结合，否则很快经肾脏从尿排出唯独肝脏是代谢亲脂性药物的场所代谢途径药物→药物蛋白结合物→肝血窦→狄氏间隙→肝细胞→进入肝细胞生物转化→具备药效作用→入血循环→达到血药浓度→半衰期→再被肝细胞（生物转化）→水溶性代谢物→血循环（溶入血浆）→肾脏→尿排出→肝细胞→有毒药物或有毒代谢物→肝脏解毒→血循环→肾→尿肝脏生物转化→肝细胞毛细胆管→胆汁→进入肠道→肝细胞→生物转化→呈肝脏有毒性化合物→发生药物性肝病药物在肝脏代谢分三个阶段（相）第一阶段：生物激活（氧化、还原、水解）反应→改变药物结构→从脂溶性改为水溶性化合物第二阶段：使第一阶段形成代谢产物与极性配体共价结合[如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽(GSH)和氨基酸等]→增加药物或代谢产物的水溶性→体内发挥药效→经半衰期→分子量≤300D→肾脏排出第三阶段：分子量＞400D代谢物→肝细胞转运机制代谢→胆汁排出药物性肝病的发病机制病因•乱用药物中药、西药、草药和补药都是药，吃得不当都可吃出问题，尤其草药及补药缺乏警觉性，“补肝”拼命吃药成DILD95～97年一项调查中草药占药肝的20～30％•寻求偏方慢性病求偏方盼治愈，可能会伤害肝脏•至少600种药物可引起药肝，在成人爆发性肝衰中占10～20％，成人慢肝中的1/4～2/3属药肝（尤其老年）•个体的遗传因素ADR发生因素•药物因素：药理作用、药物杂质、药物生物利用度改变；•机体因素：种族、性别、年龄、病理情况、遗传因素；•给药方案：途径、用药间隔、给药剂量、连续用药时间、速度；•药物相互作用：配伍、吸收过程、竞争血浆蛋白、代谢和排泄过程的相互作用机制：•非免疫学机制：药物及代谢产物直接对肝细胞作用肝细胞内：光面内质网上一组混合功能氧化酶(P450)系肝细胞质：丰富的谷胱甘肽－S－转移酶系（GSTs）药物代谢物＋结合解毒排泄还原型谷胱甘肽（GSH）坏死解毒、排泄机制低下或缺陷→活性代谢物阈值→肝细胞凋亡•免疫学机制：药物及代谢产物“过敏”或启动T细胞抗原识别反应危害DILD按轻重程度：急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化，最严重为爆发性肝炎；（起病1～2周内死亡）肝脏既是药物代谢场所，也是药物毒性反应的靶器官某类药：时间过长、剂量过大、个体特异病人导致肝损；原有肝功能不全：药损加重肝损机率更大、产生危害更大。临床表现DILD1～数周潜伏，大都没有症状，继续服用中拖成大病；早期可有发热，随后消化道症状、黄疸、皮肤骚痒、皮疹等，ALT、AST及AKP升高为特征。四种临床常见型肝炎型：恶心、呕吐、乏力、轻微或无黄疸、肝肿大、转氨酶高；脂肪肝型：症状同上，病理肝细胞内大量脂肪沉积；肝内胆汁淤积型：黄疸，无发热、皮疹，转氨酶不高；胆汁淤积伴炎症型：发热、恶心、呕吐、乏力、黄疸等，转氨酶中度；ADR潜伏期5’～30’，21%;30’～≤24h34%;24h～7d39%；7～14d,6%；常见药物引起的药物性肝损注意点某药物在正常剂量时不会引起肝损，超剂量时发生；某药单用正常量不发生，两种或两种以上合用即发生，甚至后果严重；一般认为中草药比较安全，近年中草药或中成药引起不少，甚至造成死亡。儿科几类药物引起DILD举例(一)类别药名肝损类型抗生素四环素脂肪肝青霉素、羧苄西林ALT升高氨苄西林肝细胞型阿莫西林/克拉维酸淤胆型、肉芽肿苯唑西林、氮唑西林淤胆型氯霉素、头孢菌素类、磺胺类肝细胞型红霉素、林可霉素（洁）、罗红、甲红、阿齐混合型(淤胆＋细胞)儿科几类药物引起DILD举例(二)类别药名肝损类型抗真菌药两性霉素、酮康唑肝细胞型灰黄霉素、氟胞嘧啶淤胆型抗病毒药利巴韦林、阿糖胞苷、更昔洛韦、干扰素、ZDV肝细胞型退热、镇痛,对乙酰氨基酚（扑热息痛）、消炎药阿司匹林、消炎痛、肝细胞型、慢活肝双氯芬酸钠（扶他林）、布洛芬爆发性肝炎ALT升高儿科几类药物引起DILD举例(三)类别药名肝损类型抗癫痫药苯妥英钠肝细胞型丙戊酸钠(得巴金)、卡马西平淤胆型、混合型抗结核药异烟肼、对氨基水杨酸钠(PASNa)、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇肝细胞型抗肿瘤药甲氨喋呤(MTX)、硫鸟嘌呤(6-TG)硫嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷(Ara-C)）环胞苷(Cyclo-C)、柔红霉素、阿霉素、去甲柔红霉素、丝裂蒽醌肝细胞型、淤胆型中草药引起肝损药名川栋子、雷公藤、黄药子、贯众、肝细胞（或/和）冬青叶、苍耳子、细辛淤胆，严重致重肝上海市药品不良反应监测报告－ADR(Shanghaiadversedrugreactionsmonitoring,SADRM）2003年7月报告2002.10.17～3003.7.4共计1423起奥美拉唑（洛赛克）口服2例肝损害环磷酰胺注射剂静脉1例肝损害板兰根冲剂口服1例肝功异常庆大霉素缓释片口服1例肝功异常2004年11月报告2004.1.1～3004.8.24共计1289起阿莫西林口服2例肝损害利福平片口服1例ALT异烟肼片口服1例ALT吡嗪酰胺口服1例ALT2005年5月报告2004年各类抗生素引起的ADR合计3075起青霉素667起其他β-内酰胺类（泰能、美罗培南）7起头孢菌素类1053起氨基甙类118起大环脂类165起林可胺类（克林、林可）282起氯霉素类（氯、甲砜）3起四环素类（米诺环素）3起多肽类（磷、万古）69起磺胺类15起喹诺酮类693起我国抗生素的滥用严重我国门诊感冒患者75％用抗生素外科手术应用抗生素高达95％我国住院患者抗生素应用率为79％英国22％，各国平均水平30％2000年某医院住院患者抗生素应用占80.2%联合用2种以上占58％结果：细菌耐药问题突出，药物不良反应增加上海市药品不良反应监测中心2004（5）：7－92004年度上海市因各种中药从民族药引起ADR共计451起，其中穿心莲内酯注射液（莲必治）静滴29起红花注射液静滴21起清开灵（黄芩苷注射液）静滴43起丹参注射液静滴34起黄芪注射液静滴30起严重者：高热、皮疹、过敏性休克、喉水肿、急性肾衰和肝功能异常2004年度肝胆系统药物引起ADR共计88起茵栀黄注射液静滴17例苦黄注射液静滴4例甘利欣（甘草酸二钠）静滴6例肝炎灵注射液肌注7例苦参素注射液静滴4例胆维他片剂口服7例阿拓莫兰（注射用谷胱甘肽）静滴4例主要症状：发热、皮疹（荨麻疹）、瘙痒、哮喘样发作，颜面水肿、心动过速、胸闷。诊断一.ADR8条评分标准项目肯定否定未知时间相关性＋1－10临床用药经验＋100相关既往史＋100其他因素＋1－20实验室证据＋100停药反应＋100激发试验＋2－10专家意见＋1－10评分标准：7～10分为肯定；4～6分很可能，1～3分可能，≤0分为可疑二.DILD诊断依据ADR判断基础上有以下三项可确诊：1.用药后1～4周内出现肝损害表现2.有肝内胆汁淤积或/和肝细胞损害临床表现或病理3.药物敏感性试验（＋），或激发试验（＋）（即：相同药物再次应用又可引起肝损害）预防重点在于预防，要注意以下情况：1.药物治疗期间（尤其新药）监视各种不良反应：定期测定：血象、尿液、肝生化(胆红素、转氨酶、AKP和胆汁酸)；2.对既往有药敏史或过敏体质，用药，尤其新药要特别注意；3.对有肝、肾疾病者，新生儿和营养不良儿，药物使用和剂量应慎重考虑；4.治疗期出现不明原因黄疸或肝功异常，立即停药；5.对有药物性肝损史患儿，应避免再用相同或化学结构类似药物。治疗原则1.立即停止有关或可疑药物的使用；2.卧床休息，服用B族维生素、维生素C和E；3.深度黄疸者应静滴10％葡萄糖、VitC和维持电解质平衡；4.根据药物性质给予相应的解毒剂如乙酰氨基酚L－乙酰半胱氨酸解毒5.明显淤胆者可试用熊去氧胆酸口服3～10mg/kg.d(50mg/片)6.还原型谷胱甘肽(泰能)可对一些DILD有效0.6g/4ml0.3～0.6g/d静滴或肌注（小儿）肝病时营养与饮食原则1.脂肪不适过多，占总热能的25％，选不饱和脂肪酸的豆油，花生油，菜油等植物油。2.蛋白是细胞的再生原料，占总热能的15%，即高于健康人，选优质蛋白，如牛奶，蛋，鱼，鸡，瘦肉，大豆及豆制品。3.碳水化合物占总热能的65%-65%为宜，不宜过分高糖，高糖会影响食欲引起胃腹胀气，体内脂肪积聚。4.补充维生素和微量元素：β-胡罗卜素，VitE，C，B2，烟酸及微量元素硒，对肝细胞有保护作用，多食新鲜蔬菜，水菜，菌类多糖。小结重视小儿药物性肝损的发生。合理应用各种药物，尤其抗生素，激素。规范使用各类保肝药物，并非多多亦善。重视中草药、几种成药同样可引起ADR和DILD。密切监视用药期间（尤其新药）各种不良反应。不能擅自提高剂量和延长药物疗程。