局部麻醉药

第九章局部麻醉药（LocalAnesthetics）谢琼复旦大学药学院药化[e-mail]全身麻醉药（全麻药）作用于中枢神经，可逆性抑制，使意识、感觉和反射消失吸入性全麻药为易挥发的液体或气体非吸入性全麻药又称静脉麻醉药局部麻醉药（局麻药）麻醉辅助药－肌肉松弛药骨骼肌松弛药中枢性肌肉松弛药作用于神经末梢及神经干，阻滞神经冲动的传导，使局部的感觉消失非去极化型去极化型按作用机制不同可分为分类(generalanesthetics)结构非特异性药物(localanesthetics)结构特异性药物目的：达到适于外科手术的要求。全身麻醉药的发展华佗——麻沸散（公元2世纪）中国古代针刺麻醉“若疾发结于内，针药所不能及者，乃令先以酒服麻沸散，既醉无所觉，因刳(kū，剖开)破腹背，抽割积聚(肿块)。”——《后汉书·华佗传》吸入性全身麻醉药1846年10月16日,美国W.T.G.Morton(牙医)J.C.Warrn(外科医生)第一次公开的麻醉手术麻醉乙醚AnestheticEtherC.T.Jackson(化学家)H.Wells(牙医)Morton’sEpitaph••••InventorandRevealerofAnaestheticInhalation.BeforeWhom,inAllTime,SurgeryWasAgony.ByWhomPaininSurgeryWasAvertedandAnnulled.SinceWhomScienceHasControlofPain.HenryJacobBigelowMorton的墓志铭•在他之前，手术始终是死亡的痛苦，•在他之时，痛苦得到了防止和避免，•在他之后，科学制服了疼痛。NNHSNaCH3CH2CH2CHCH3CH2OO硫喷妥钠超短时巴比妥类药物CH3非吸入性全身麻醉药——静脉麻醉药1903年，巴比妥(barbital)类用于诱导睡眠。1935年，硫喷妥钠，快速诱导（全身）静脉麻醉药。1956年，氟烷（halothane），ImperialChemicalIndustries氟烷HalothaneFHBrFFClOCHF2HFClFF用F取代甲氧氟烷中的Cl，降低Cl的毒副作用甲氧氟烷HClFClF恩氟烷OCH3一、局部麻醉药的发展•从剖析活性天然产物分子结构入手，通过结构简化、作用优化、类型衍化，进行药物化学研究的经典案例局部麻醉药（LocalAnesthetics）可卡因（cocaine）普鲁卡因（procaine）OHOOCH3OCH3NNH2OON可卡因(Cocaine)•1532年，秘鲁人咀嚼南美洲古柯树叶来止痛•1860年，Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为Cocaine•1884年，可卡因作为局部麻醉药正式应用于临床OHOOCH3OCH3N•具有成瘾性•其它毒副反应–致变态反应性–组织刺激性–水溶液不稳定•价格高OHOOCH3OCH3NcocaineCocaine的结构简化HOOOCH3OCH3N水解HOHOHOCH3NCOOH++CH3OHecgonine均无局麻作用其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯，麻醉作用降低或消失（1）苯甲酸酯在局麻作用中的重要性cocaineOHOOCH3OCH3NOHOCH3N有局麻作用（2）甲氧羰基并非活性必须基团tropacocainecocaine（3）氮原子上的甲基•去除N-甲基，仍有效，毒性增大；•季铵化，活性丧失。（4）莨菪烷双环结构非必要HOOOCH3OCH3N打开四氢吡咯环，保留苯甲酸酯结构，仍有局麻作用。四氢吡咯？六氢吡啶？α-eucaineβ-eucaineHNHNOOOOOCH3O苯甲酸酯类的研究OOorthocaine•对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因,Benzocaine）具有局麻作用•氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局麻作用NH2OHONH2NH2OObenzocaineOHOneworthoform•Cocaine分子中复杂的Ecgonine结构相当于氨代烷基侧链的作用。OHOOCH3OCH3N•苯佐卡因水溶性太小，不能注射；制成盐酸盐，酸性太强；引入氨烷基侧链，得到性质优良的局麻药普鲁卡因（procaine）。cocaineNH2OOprocaineN1.酯类2.酰胺类3.氨基酮类4.氨基醚类5.氨基甲酸酯类NH2O二、局部麻醉药的结构类型ONHNNONONNH2NNH2ONOCl氯普鲁卡因1.对氨基苯甲酸酯类结构优化——苯环上取代OO普鲁卡因NHO(chloroprocaine)局麻作用×2，副作用×1/2，代谢快ONn-C4H9丁卡因(tetracaine)作用强×10，毒性大，长效3hNH2O(procaine)麻醉强度低，作用时间短，易水解ONOn-C4H9奥布卡因(oxybuprocaine)局麻作用增强，作用时间延长NH2ONNH2ONNH2ON延长碳链或增大氨基上取代基，局麻作用增强O布他卡因O徒托卡因O二甲卡因引入支链烃基，增加立体位阻，不易水解羧酸酯中的-O-以-S-取代，脂溶性增大，显效快SON硫卡因thiocaineNH2羧酸酯中的-O-以-NH-取代，较酯键稳定，作用降低NH2NON普鲁卡因胺Procainamide普鲁卡因的1％，主要用于治疗心率不齐2.酰胺类酰胺类局部麻醉药的基本结构：酰胺键代替酯键氨基和羰基的位置互换氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分•1936年全合成异芦竹碱NHNHONN•发现一个中间体有麻醉作用CH3NHCH3ON利多卡因2,6-二甲基取代：①增加酰胺的空间位阻，不易水解②增加脂溶性③增加酰胺中羰基的极性(Lidocaine)•作用比普鲁卡因强2倍•作用时间长1倍•毒性小NHONCH3HNOCH3N依替卡因（etidocaine）布比卡因罗哌卡因SH3CHNNHOCOCH3O阿替卡因CH3HNOCH3CH3HNOCH3（articaine）环状叔胺(S)N(S)N脂溶性稍低中枢和心脏（ropivacaine）毒性小脂溶性高（bupivacaine）强效长效•噻吩环取代苯环，毒性降低•羧酸甲酯代替甲基，酰胺键更难水解•羧酸甲酯水解产物极性大，降低中枢和心脏毒性NOO以电子等排体-CH2-代替-O-达克罗宁（dyclonine）用醚键代替酯基或酰胺基，更稳定奎尼卡因（quinisocaine）3.氨基酮类4.氨基醚类5.氨基甲酸酯类NONNOOHNO庚卡因（heptacaine）·HClNH2•化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐（4-Aminobenzoicacid-2-(diethylamino)ethylesterhydrochloride）•作用：局部麻醉药•特点：麻醉强度低，持续时间短O局麻药代表药物盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride）又名奴佛卡因（Novocaine）ON理化性质1.不稳定性：含有酯基，水解后麻醉作用消失。在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。酸、碱和体内酯酶均能促使其水解失活。在碱性溶液中比酸性溶液中更易水解。2.芳伯胺的性质还原性:芳伯胺易发生氧化变色。-受pH和温度的影响。酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化。温度高，氧化增多。-紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化变色。重氮-偶合反应——鉴别反应-在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，再加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料与对二甲氨基苯甲醛缩合，形成Schiff碱盐酸利多卡因（LidocaineHydrochloride）HClH2OHNCH3NOCH3•化学名：N-(2,6-二甲基苯基)-2-(二乙氨基)-乙酰胺盐酸盐一水合物(2-diethylamino-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamidehydrochloridemonohydrte)•作用：(1)局部麻醉;(2)抗心律失常•特点：麻醉作用强，作用时间长，毒性低1.稳定性：酸性或碱性溶液中均不易被水解酰胺键较酯键稳定两个邻位甲基增加空间位阻2.体内代谢：N-脱乙基和酰胺水解合成：盐酸阿替卡因（ArticaineHydrochloride）HClHNNHOSH3CO•化学名：4-甲基-3-{[1-氧代-2-(丙氨基)丙基]氨基}-2-噻吩羧酸甲酯盐酸盐•作用：局部麻醉药（口腔专用）•特点：毒性低（噻吩环；羧酸甲酯）COCH3作用机制：局麻药与神经细胞膜上Na+离子通道结合，减少钠离子穿过离子通道，降低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动的传导。结构特异性药物：与特定受体相互作用，药物分子结构的改变影响生物活性。全麻药通过影响神经膜的物理性状而发挥作用，如膜的流体性质、通透性等。结构非特异性药物：具有相同物理性质的药物产生相同的生物活性，而与分子结构的关系很小。三、局部麻醉药与受体的作用局麻药的解离细胞外液细胞膜细胞内液离子型共轭酸不能进入通道与受体结合离子型共轭酸与受体结合阻断钠离子通道RN(R')2+H+RN+H(R')2非离子型游离碱穿透细胞膜进入细胞RN(R')2+H+RN+H(R')2RN+H(R')2局麻药与受体结合作用及芳环取代基的影响CH2CH3COCH2CH2NHCH2CH3OR范德华力永久偶极-偶极吸引范德华力范德华力电性吸引受体表面给电子取代基使羰基极化加强吸电子取代基使羰基极化减弱..ROO2NCOOCOO•局麻药结构包括三个部分：①亲脂性芳香环；②中间连接功能基；③亲水性胺基四、局部麻醉药的构效关系（Structure-ActivityRelationships,SAR）NHHOCH2CH2N(CH2CH3)2¨δ+亲脂部分亲水部分中间部分1.亲脂部分:芳烃或芳杂环,以苯环为佳,活性必须部位邻、对位给电子基取代，促进羰基极化，活性增强；反之，吸电子基使活性减弱增加邻位位阻，缓解酯水解，活性增强，时效延长氨基氢以烷基取代，增加供电子能力，活性增强，毒性也增加Oδ-2.中间部分：是由羰基部分和烷基部分共同组成麻醉强度：-COS--COO--COCH2--CONH-作用持续时间：-COCH2--CONH--COS--COO-增长次烃基碳链，作用增强（2-3个最好），毒性也增加支链甲基取代活性增加（代谢易变部分的稳定化）NHHO亲脂部分N(CH2CH3)2亲水部分OCH2CH2中间部分3.亲水部分：通常为仲或叔胺结构(pKa＝9.5或8，生理条件下部分解离)。氮原子上取代基含碳数以3-5最好，脂环胺以哌啶最好。4.立体因素：局麻药和钠离子通道蛋白作用时很少有特定的立体专一性，光学异构体之间的活性差异不大。但立体化学因素对毒性和药代动力学性质的影响很大。罗哌卡因和布比卡因以S-(-)异构体上市，其R-(+)异构体是引起心脏毒性的重要原因。NHHO亲脂部分N(CH2CH3)2亲水部分OCH2CH2中间部分对脂/水溶性的要求•亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。•亲水性胺基部分既保证药物分子具有一定水溶性以利转运，也提供了与Na+通道受点部位结合的结构基础。•亲脂部分和亲水部分须有适当的平衡–有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用部位–脂溶性太大，不能维持足够长的作用时间易于穿透血管壁，药物易被血流带走使局部浓度很快降低–亲水性利于在体内穿透细胞和组织液，迅速转运与分布