噬血细胞综合征

噬血细胞综合征（HPS；HLH）山东大学齐鲁医院陈学良教授噬血细胞综合征（hemophagocyticsyndrome，HPS）又称噬血细胞淋巴组织细胞增生（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH）是一组临床较少见的综合征，目前认为它是由不同原因导致的以过度炎症反应综合征为共同临床表现的一组疾病。其基本特点为持续发热，肝脾肿大，全血细胞减少，出凝血机制障碍以及中枢神经系统异常等。一、分类及病因1．家族性噬血细胞性（噬红细胞性）淋巴组织细胞增生症（familialhemophagocytic/erythrophagocyticlymphohistiocytosis，FHL,，FELorFHLH）。2．继发性HPS；IAHS；MAHS；其他。二、病理HPS的组织病理学特征是多系统的良性组织细胞增生浸润伴明显的噬血细胞增多，常见于骨髓、淋巴结、肝、脾、肺以及中枢神经系统。噬血细胞图片噬血细胞图片三、发病机理各型HPS均表现为组织细胞/巨噬细胞的过度增生与活化，活化的巨噬细胞导致组织浸润并产生大量TNF-α、IL-1、IL-6、IL-18等细胞因子，这些细胞因子造成组织损伤，引起一系列临床表现，不同类型的HPS发病机制上的区别在于引起细胞增生的机制不同。图1FHLH、GS-2、LHS发病的分子机制图2IAHS致Th1和Th2失衡图图3MAHS发病机制示意图图4自身免疫相关的HPS发病机制示意图四、临床特点1、长期发热、肝脾肿大、血细胞减少。2、亦可有淋巴结病、黄疸、神经系统症状。3、特征实验室检查包括高甘油三酯、高铁蛋白、转氨酶和胆红素升高和纤维蛋白原降低。4、少数病人有噬血现象，随着病程的进展可见者较多。5、免疫学检查的特征为NK细胞和CTL细胞功能减低或消失。6、如不及时治疗，反应性炎症会进一步导致中性粒细胞减少，甚至由细菌或真菌感染以及大脑功能障碍死亡。7、HPS的基础病包括遗传性和获得性，例如近年报告的一些少见病例。Shinoda(2005)发现国际首例中枢神经系统HPS为5岁女孩，因右侧偏瘫手术，病理报告为典型HPS。患儿并无全身相应体征，血液学和生化学未见异常。局部放疗及肾上腺皮质激素，获CR。3个月无复发。Kfoury(2002)于贝鲁特医院确诊一例33岁女性为TTP，血浆置换治疗后诱发了难治性HPS。Hawidas（2005）报告一例成人still病伴发HPS，应用激素治疗无效，加用CSA获得CR。一例53岁男性发热、肝大、全血细胞减少、凝血功能明显失常，经血清学及肝活检证明为慢性乙肝。BM为HPS，应用丙球、CSA、激素无效，加用VP16退热，同时用Lamivadine,HBV转阴（Aleem2005）。其他尚有报告伤寒5例，疟疾2例，SLE4例，良性疾病诱发HPS等多篇文献，不再举例。据我科不完全统计，近年来与HPS明确相关疾病有EB病毒感染三例，乙型肝炎病毒感染1例，腮腺炎1例，布氏菌病2例（其中1例死亡）。五、诊断组织细胞协会2004年修订HLH诊断标准：当患者符合以下两条任何一条时可诊断HLH1、分子生物学检查符合HLH（例如存在PRF或SAP基因突变）。2、符合以下8条标准中的5条：（1）发热超过一周，热峰＞38.5℃。（2）脾大。（3）两系或三系血细胞减少（Hb＜90g/L，PLT＜100×109/L,N绝对值＜1.0×109/L）。（4）血甘油三酯升高（≥3mmol/L）和（或）纤维蛋白原下降（＜1.5g/L）。（5）血清铁蛋白升高（≥500μg/L）。（6）SCD25升高（≥2400u/ml）。（7）NK细胞活性下降或缺乏。（8）骨髓、脾脏、脑脊液或淋巴结发现噬血细胞现象。未见恶性肿瘤细胞。诊断时依据标准注意以下几点1、事实上，原发性和继发性HLH在许多临床情况下常常难以区分，例如原发性HLH不仅可发生于婴幼儿和少年儿童，成人亦可发生；目前，已知的与HLH相关的基因突变多数为常染色体隐性遗传，因此常常难以发现家族史存在；原发性HLH亦常于感染后诱发。2、噬血细胞现象是HLH患者的重要临床表现之一。在疾病初期可能并不突出，这时可考虑重复多次的骨髓涂片检查或进行脾脏、淋巴结等脏器的组织学检查，以利早期诊断。许多患者在疾病初期的临床表现可能并不完全符合上述诊断标准，但随着疾病的进展相继出现，因此对于高度怀疑HLH的患者，不应拘泥于上述的诊断标准。3、尤其是患者出现进行性器官肿大，血细胞及生化指标改变时，就提醒医生这是机体对病原体不同寻常的反应，想到HLH的可能。如果不治疗，机体出现不恰当的炎症反应，最终导致中性粒细胞减少，患者可能死于细菌或霉菌感染，或者脑功能紊乱。六、鉴别诊断及相关问题（一）HPS与MH1、HPS和MH的临床过程和病理学特点类似，既往报道的许多MH，有可能是由其他原因所致的HPS。但HPS是一种不同于MH的独立临床综合征，归属反应性组织细胞增生症，或有家族遗传性基因异常，或有其他诱因。而MH常为病因不明。2、HPS患者骨髓组织细胞增生以噬血细胞为主，异常组织细胞不见或偶见，多核巨组织细胞不见；MH半数以上患者伴有噬血细胞及单核样或淋巴样组织细胞增生，但常见有幼稚多形态的异常组织细胞，多核巨组织细胞虽亦有较大诊断价值，但检出率较低。3、NAP积分对细菌相关性HPS（BAHS）与MH的鉴别有一定参考意义，多数BAHS患者NAP积分增高，而MH患者NAP积分常减低甚至为0。4、MHα1-抗胰（糜）蛋白酶（+），血管紧张素转换酶（+）为恶组细胞标志酶。细胞免疫表型为CD45+、CD30—、CD68+。特异的染色体异常，如t(2;5)(p23;q35)、17p+或1号三体。有的MH病例可出现IgH和TCR基因的克隆性重排。5、2000年WHO鉴于真正的“恶性组织细胞病”极少见，分类中为避免混淆，未再提出真正的恶组，而将组织细胞肉瘤（histiocyticSarcoma）作为单独一类。已放弃“恶组”作为一种疾病名称。但是，有些学者提出，为便于临床处理，在无充分把握时，可暂冠以“意义未明的组织细胞增生综合征”（histiocytosissyndromeofundeterminedsignificance）或“可疑的组织细胞增生症”（probablehistiocytosis）等病名。（二）EBV-HPSEB病毒相关性噬血细胞综合征与EBV直接感染淋巴细胞有关。EB病毒感染有以下几种情况：1、隐匿性EBV感染：无症状，血清学检查EB病毒抗体阳性的正常人群。2、IM：发热、咽炎、淋巴结肿大三联症，EB病毒主要累及B淋巴和鼻咽部上皮细胞，急性发作，血中大量异型淋巴细胞。3、CAEBV：EBV感染T淋巴，慢性活动性EB病毒感染，其特点为异质性疾病，多为EBV感染的相关症状，持续数月至数年，程度不一，严重患者可发热，肝脾肿大，肝功衰竭或MOF。4、EBV-HPS：EBV直接感染T淋巴，呈急性爆发起病，症状严重，预后不佳，部分导致淋巴瘤发病。研究表明EBV-HPS和CAEBV的EB病毒感染细胞为CD8+T淋巴细胞，半数感染NK细胞。而且CD8+T细胞表面活化标志CD45RO和HLA-DR抗原表达显著增高。另外近半数的EBV-HPS患者的CD16+NK细胞中也可检测到EB病毒感染。（三）巨噬细胞激活综合征MAS与HPS1、MAS与HPS密切相关。2、MAS发生于儿童和成人的自身免疫性疾病，经常与幼年性关节炎和成人Still病合并出现，在SLE病人和其他自身免疫性疾病偶可发生。3、MAS具有HPS全部的特征性临床表现，实验室检查中有高水平铁蛋白、噬血细胞现象、凝血功能紊乱和严重心功能减退，甚至死亡。4、MAS的诱因多为病毒感染，同样NK细胞功能低下与穿孔素表达减低，越来越多学者认为MAS属于风湿病相关性HPS，可能为继发性HPS的一个新类型。七、治疗治疗方法因为HLH是由于遗传或获得性免疫缺陷导致的过度炎症反应为特征的危及生命的疾病。所以治疗的方法主要应用免疫抑制剂/免疫调节剂和细胞毒药物以抑制过强的免疫炎性反应，对遗传性只有应用HSCT治疗。治疗选择直接治疗应针对引起危及生命症状的炎性反应，因此针对病原体的治疗通常不能控制HLH。同时采用免疫抑制剂和抑制细胞生长药物以及针对抗病原体的药物，因此包括肾上腺皮质激素、免疫球蛋白、VP16、CsA、抗病毒等药物。1.症状较轻的病人应用激素和输注免疫球蛋白多可控制过度炎症反应和改善实验室结果异常。2.进展快的病人应立即联用Dex、CsA和VP16，尤其对EBV诱发的HLH，VP16可挽救生命，未用VP16者死亡率高达14倍，VP16至少用3-4个剂量在停用后仍继服Dex和CsA，密切观察实验室参数。3.4周治疗无效的病人预后不良可考虑应用ATG、单抗，条件具备者亦可考虑SCT。4.遗传性儿童应用Dex、CsA、VP16联合治疗，随后HSCT。5.MAS病人通常以大剂量Dex为基础加用CsA，输注免疫球蛋白治疗亦有效。治疗药物HLH-94方案：113例.(2002).激素.CSA.VP-16.HSCT激素与CSA合用血液置换丙球输注抗感染InfliximabAllo-SCT对症支持HLH-94方案：包括初始治疗、维持治疗和强化治疗三部分。初始治疗：VP16150mg/m2，静注，每周2次连续2周，随后每周1次，连续6周。地塞米松10mg/m2·d，静注，连续2周开始减量，以后5mg/m22周，第5周1.25mg/m2用1周，8周内停用。丙球蛋白0.4g/kg·d，连用5天。其他抗病毒药及升血细胞对症支持疗法。维持治疗：VP16150mg/m2，静注，每2周1次。Dex10mg/m2，静注，连续3天，每2周重复1次。CSA6mg/kg，每日口服6~12月。强化治疗：对于耐药/复发病例，给予联合化疗（如CHOP、CHOPE方案等）/或骨髓造血干细胞移植。一般于治疗开始后8周进行疗效评估。中医药治疗高热，躁动不安，神昏谵语，衄血者，清开灵30-60ml静滴。气营两燔，热盛动血型以清瘟败毒饮加减：生石膏，生地，知母，玄参，白花蛇舌草，紫草，丹皮，赤芍，连翘，黄芩，黄连，竹叶，甘草等水煎服。HLH-94方案协作组资料1994年协作组制订方案后21个国家参加主要针对年龄≤15岁患儿，包括家族性25例，其余88例共113例（1994-1998）。药物为VP16、激素、CSA等，必要时鞘内MTX及BMT。随访中数3.1年，3年总生存预计55%，家族性51%，20例未做BMT者尚存活，接受BMT65例，预计移植后3年生存为62%，该方案效果显著，对延长生存期亦很明显（Henter.Blood2002)治疗小儿HLH共治疗17例EBV相关HLH，结果为：CSA+IvIgCR5例（29%）再加激素和VP16CR10例（57%）2例无效行Allo-SCT认为多数不需要BMT，应用化疗+免疫调节剂者CR4-39个月（中数15个月），降低复发。（Imashuku1999）早期应用VP16分析20例青年EBV相关HLH20例，年龄17-33岁，男8例，女12例，应在诊断后4周内应用VP16，未用或迟用者与早期应用的疗效差异很大（p≈0.0095)生存例数多及生存期明显延长（Imashuku2003）Imfliximab的应用为抗TNFα单抗，针对HLH细胞因子TNFα过度活跃而应用，治疗组织细胞增生时应该有效，试用2例有效（Sellam2005）。另外日本报告1例女性诊为SLE诱发HLH，曾用激素、CSA、VCR、VP16及血置换1.5个月无效，以后应用Infliximab(5mg/kg/d)，第二次应用后症状缓解（Henzan2002）。典型病例1刘××，男性，46岁，因持续发热9天入院诊治。患者三周前曾往几内亚访问两周，回国途中“感冒”咽痛，但未发热，至济南第三日即高热39.4℃，伴无力，全身痛。即