工业药剂学

工业药剂学IndustrialPharmaceutics陈鋆主讲金华职业技术学院第二部分：液体制剂单元操作作业：一、名词解释1、生物洁净室2、初、中、高效过滤器3、层流和紊流二、思考题1、洁净室的特点；2、我国GMP对洁净室是如何划分的？3、空气过滤器的分类及组合。4、药厂洁净室控制参数及标准有哪些？5、人员进入10万级洁净区的净化程序。6、洁净室日常检测的项目有哪些？7.试述净化空气过滤机理及影响因素。第二章空气净化技术•一、概述•空气净化(airpurification)技术是以创造洁净的空气为主要目的的空气调节措施。•空气的净化措施与环境的空气状态以及生产对空气的要求密切相关。•①大气中存在的粉尘、烟、雾、蒸气、不良气体、微生物等以及其含有量都会影响空气的净化程度。•②生产剂型不同，如片剂、注射剂、输液、软膏、栓剂等以及生产岗位不同，如注射剂中配液、灌封、包装等对空气的净化要求有很大差别。二、室内空气净化处理•（一）洁净室的净化标准•1．含尘浓度的表示方法•空气中含尘浓度常用计数浓度与重量浓度表示。•计数浓度：每升或每立方米空气中所含粉尘个数（个/L或个/m3）。•重量浓度：每立方米空气中所含粉尘的毫克量（mg/m3）。2．洁净室的洁净度标准洁净室（区域）空气洁净度级别洁净级别尘粒数/立方米活微生物数/立方米沉降菌换气次数＞05微米＞5微米/皿100级＜3,5000＜51垂直层流03米/秒水平层流04米/秒10,000级＜350,000＜2,000＜1003＞25次/时100,000级＜3,500,000＜20,000＜50010＞15次/时300,000级＜10,500,000＜60,00015＞12次/时（二）含尘浓度的测定方法•目前常用的测量空气中尘粒的大小及计数浓度的方法有光散射法、滤膜显微镜法、比色法。•1．光散射式粒子计数测定法:含尘气体通过强光照射区，尘粒发生光散射形成光脉冲信号，通过转换脉冲信号次数与粒子数相对应，由数码管显示粒径和粒子数。（二）含尘浓度的测定方法•2．滤膜显微镜计数测定法•利用微孔滤膜真空过滤含尘空气，把尘粒捕集在滤膜表面，用丙酮蒸气熏蒸，使滤膜形成透明体，然后用显微镜计数。•3．光电比色计数测定法•用真空泵将含尘空气通过滤纸，然后将污染的滤纸在光源照射下用光电比色计（光电密度计）测出过滤前后滤纸的透光度。洁净厂房洁净度（尘埃颗粒数及微生物菌落数）的测定•一般可分为三种状态：•A、空态指洁净厂房建好后所有设备尚未放入时的洁净室中的洁净度，空态一般不含生产设备的动态工况。•B、静态指生产设备机器运转或空转，不带生产状况下的热湿量和产尘量，但无人生产，此时洁净厂房在各处都应达到相应的洁净度级别。•C、动态指生产工况中的状态。生产过程中产品暴露的周围区域应达到规定的洁净度。沉降菌的测定•用暴露法收集沉降在培养皿中的活生物粒子，经培养、繁殖后计数得到。•暴露时间：30分钟；•培养条件：30-35℃，48小时•采样点和培养皿数量按GMP规定浮游菌的测定•采用真空或内部风扇使空气中的活微生物粒子撞击并沉积在培养基上，然后进行培养计数。•采样点同悬浮粒子相同点采样浮游细菌采样器采样流量（L/Min）：50采样时间（Min）：1~10、20、30、40、50、60、70、80、90共十八档缝隙参数（长×宽）：50×0.38mm皿×直径（Min）：φ150×15Br数字风速仪测量范围：0~30m/s工作环境：温度-10℃~40℃湿度：≤85%RH大气压：730~780mmHg测量精度：3%（满量程）反应时间：3s分辨率：0.01m/s电源：直流5~6v尘埃粒子计数器测量范围:100级~30万级粒径通道:0.3,0.5,1,3,5,10(μm)采样周期:1~10(min)打印功能:内置打印机电源:AC220V、50Hz功耗:30W外形尺寸(mm):360×340×140重量:6Kg光源:激光光源、白织灯光源风量仪:液晶显示，配有打印接口，可存储100组包括时间、风量、温度、湿度数据。配有R232串行接口与计算机通讯。测量范围：150~3000m3/小时测量精度：≤±5%F.S三、空气过滤空气过滤属于介质过滤，可分为：表面过滤：深层过滤：•净化空调系统要确保洁净室的洁净度必须设置三级过滤，一般在中央空调机组中设计初、中效两级过滤，洁净室末端高效送风口进行高效过滤后的洁净风送入洁净室。•正确选用初中高效过滤器是洁净度达标的重要因素•⑴初效滤器：主要是滤除大于10微米的尘粒，用于新风过滤和对空调机组作保护，滤料为WY-CP-200涤沦无纺布，它由箱体、滤料和固定滤料的框架三部分组成。当滤材积尘到一定程度，通过初效过滤段的压差报警装置提醒操作人员即时更换过滤器。初效过滤器用过的滤材可以水洗再生重复使用。•⑵中效滤器：主要是滤除1-10微米的尘埃颗粒，一般置于高效滤器前，风机之后，用于保护高效滤器。一般为袋式中效滤器，滤材为WZ-CP-2涤纶无纺布。•⑶亚高效滤器：可滤除小于5微米的尘埃颗粒，滤材一般为玻璃纤维制品。•（4）高效过滤器（HEPA）：主要用于滤除小于1微米的尘埃颗粒，一般装于净化空调通风系统末端(高效送风口)上，可选用GB-01型高效滤器，滤材为超细玻璃纤维纸，滤尘效率为9997%以上，高效滤器的特点是效力高、阻力大。高效滤器一般能用2-3年。•据国外最新研究资料显示，高效滤器对细菌（1微米以上的生物体）的穿透率为00001%，对病毒（03微米以上的生物体）的穿透率为00036%，因此HEPA对细菌的滤除率基本上是100%，即通过合格高效过滤器的空气可视为无菌。（一）空气过滤机理及影响因素•1．空气过滤机理•①惯性作用：当尘粒随空气流过纤维层的弯曲通道时，由于颗粒的惯性较大，脱离弯曲流线与纤维碰撞而附着。这种作用随气速和粒径的增大而增大；•②扩散作用：当尘粒随空气围绕纤维表面作布朗运动时，因扩散作用使与纤维接触而被附着。这一作用在尘粒越小、过滤速度越低时越明显；•③拦截作用：当粒径大于纤维间的间隙时，或尘粒与纤维发生接触时，尘粒被纤维截留的作用；•④静电作用：当含尘气流通过纤维时，由于摩擦产生的静电作用使尘粒沉积在纤维表面；•⑤其它：重力作用、分子间范德华力等作用使粉粒截留在纤维表面。•在实际过滤器中多种机理同时作用，只有一种或二种机理是主要的。2．空气过滤装置•空气过滤器往往把滤材装进金属或木材框架内制成一个单元过滤器，使用时将单个或多个单元过滤器镶在通风管或通风柜里的空气过滤箱体内。•（1）板式空气过滤器：把滤材装到框架内，两侧用金属网压紧形成平面状，框架采用木材、金属或塑料等制成，是最简单而常用的过滤器。（2）契式空气过滤器：将平板状滤材交错摆放成楔状。常用于中效过滤。（3）袋式滤过器：把滤材作成细长的袋子，然后装入框架上。常用于中效过滤•（4）折叠式空气过滤器：将较薄的垫块状滤材折叠装入框架内，并且采用波纹形分隔板夹在褶状滤材之间，保持滤材褶与褶之间的间隙，支持手风琴状的滤材，防止滤材变形。该过滤器过滤面积大，可减小通过滤材的有效风速，微米级粉尘的捕集效率高，是经济而可靠的高效过滤设备。3．空气过滤器的特性•（1）面速与滤速•①面速系指通过过滤器断面上的气流速度，以m3/（m2·s）表示，反映过滤器通过气体的能力，面速越大，过滤器的安装面积越大；•②滤速系指通过滤材面积的气流速度（m/s或cm/s），反映滤材的通过气体能力。•（2）过滤效率η在额定风量下，过滤前后空气含尘浓度的变化与过滤前含尘浓度之比称为过滤效率。过滤效率反映滤除去的含尘量，是过滤器的重要参数之一。•式中，C1，C2分别表示过滤前后空气的含尘量。当含尘量以计数浓度表示时，η为计数效率；以重量浓度表示时，η为计重效率。CCCCC121211•不同级别的过滤器串联使用时过滤效率为•或•式中C1，Cn分别表示第一个过滤器进口的含尘浓度与第n个过滤器出口的含尘浓度；η1，η2，ηn分别表示第一个、第二个及第n个过滤器的过滤效率。CCCn11111112()()()n•（3）穿透率K与净化系数KC穿透率是过滤后和过滤前的含尘浓度比，表明过滤器没有截留的含尘量。••净化系数表明过滤后含尘浓度降低的程度，以穿透率的倒数表示。•KCC211KCCKC121•（4）过滤器的阻力以过滤器进出口处的压差表示。这压差是由气流通过滤材和通过过滤器框架、波纹板等构件时克服的阻力。过滤器的阻力随容尘量的增加而增大，当阻力增大到最初阻力的两倍时，更换或清洗过滤器，此时阻力叫终阻力。•（5）容尘量指过滤器允许积尘的最大量。超过容尘量时，阻力增大或捕集的尘粒再次飞扬到洁净空气中，降低过滤效率。容尘量一般定为阻力增大到最初阻力的二倍或过滤效率降至初值的85%以下的积尘量。玻璃纤维纸高效过滤器的容尘量约在500g/个。4、空气过滤器的组合•中效过滤器的组合：高效空气过滤器组合•适用于1万级和100级洁净室。四、洁净室（区）的设计•制剂生产厂房的内部布置必须根据药品的种类、剂型以及生产工序、生产要求等合理划分区域，即一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。•100级或10,000级背景下的局部100级：无菌药品需灭菌的≥50ml大容量注射剂的罐装，不需除菌过滤的药液的配制、灌封、分装和压塞，冻干粉针的罐装、压塞等；•10,000级：注射剂的稀配、过滤，小容量注射剂的罐封，罐装前需除菌过滤的药液的配制，供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和罐装等；•100,000级：注射剂的浓配和采用系统的稀配，非最终灭菌口服液体药品的暴露工序，深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序，阴道、鼻粘膜用药等暴露工序；•300,000级：最终需灭菌的口服液体药品的暴露工序，口服固体药品的暴露工序，表皮外用药品暴露工序，直肠用药的暴露工序，原料的精制、干燥、包装环境等。1、洁净室气流组织单向流：风机高效过滤器回风夹层风道垂直层流水平层流回风口2、非单向流：•乱流洁净室气流组织：辐流：（一）洁净室的布置•各个部位的布置必须在符合生产工艺要求的前提下，明确人、物流以及空气流的流向，以保证洁净室的洁净度。•人员进入准洁净区的流程为：外更衣室→洗净室→更衣室→风淋室→准洁净室；•操作人员进入洁净室的流程为：外更衣室→脱衣室→淋浴室（水洗）→风淋室→更衣室→风淋室→无菌走廊→无菌室。洁净室布置的基本原则•①洁净室内设备布置尽量紧凑，以减少洁净室的面积；•②洁净室内不安排窗户或窗户与洁净室之间隔以封闭式外走廊；•③洁净室的门要求密闭，人、物进出口处装有气闸（airlock）；•④同级别洁净室尽可能安排在一起；•⑤不同级别的洁净室由低级向高级安排，彼此相连的房间之间应设隔门，按洁净等级设计相应压差，一般10Pa左右，门的开启方向朝着洁净度级别高的房间；洁净室布置的基本原则•⑥洁净室应保持正压，洁净室之间按洁净度等级的高低依次相连，并有相应的压差以防止低级洁净室的空气逆流到高级洁净室。空气洁净级别不同的相邻房间之间的净压差应大于5Pa，洁净室（区）与室外大气的净压差应大于10Pa，门的开启方向朝着洁净度级别高的房间；•⑦照光度按GMP规定应超过300Lx以上；•⑧无菌区紫外光灯，一般安装在无菌工作区之上侧或入口处；•⑨除工艺对温、湿度有特殊要求外，洁净室温度宜保持在18～26℃，相对湿度45%～65%。洁净室的设计（视频）布置尽量紧凑单高层、全密闭、无窗、全部空调外部设有厕所、洗澡室、更衣室、缓冲室、风淋室等洁净室的洁净度从低到高缓冲间洁净度高的在中心位置明确人流、物流和空气流向人流、物流分开与相邻空间相对正压制剂生产车间的区域划分和洁净度的要求工序非最终灭菌制剂最终灭菌制剂滴眼剂口服液固体口服制剂无菌分装冻干粉针≥50ml＜50ml角膜创伤最终灭菌胶囊、片剂等或手术用容器精洗1万1万10万1万配液、粗滤局部百级精滤局部百级局部百级局部百级10万1万灌装局部百级局部百级局部百级1万1万熔封、压塞局部百级10万生产