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工业药剂学中国药科大学药剂学教研室周建平一、概述药剂学是关于研究药物制剂、剂型的科学，包括：基本理论（缓控释、透皮理论等）生产技术（处方设计、制备工艺等）质量控制（“制备”与“检测”的关系）合理使用（剂型和制剂的选择、复方等）因此，药剂学知识贯穿整个药品研发、生产、销售、监控、使用等领域→药学的主干课程药剂学的发展一、按历史发展分析1.古代药剂学（天然药物的原始使用）2.近代药剂学（中药、西药的普通制剂）3.现代药剂学（drugdeliverysystem）☆总体发展方向“三小”（剂量、毒、副作用）“三效”（速效、高效、长效）“三定”（定量、定时、定位）二、按剂型发展分类第一阶段：普通（片剂、胶囊剂、注射剂等）第二阶段：长效→缓释（骨架、包衣、滞留等）第三阶段：控释（TTS、渗透泵、脉冲、自调）第四阶段：靶向（TDS→组织、细胞、分子）☆常用英文及其缩写DDS（drugdeliverysystem）prolonged、delay、modify→sustained→controlled→targetingdeliverysystem（TDS）→TDDS(transdermaldrugdeliverysystem)？TTS（transdermaltherapeuticalsystem）→TDDS？药剂学是药学中发展速度最快的学科之一：新制剂和剂型（快速、缓控释、靶向等）新技术和工艺（包合、固体分散、纳米等）新机械和辅料（高效、流化制粒、新材料等）中药、生物技术药物等……因此，随着药剂学的发展和进步，科学研究进一步深化和专门化，分支学科的形成和发展已成为必然。药剂学分支学科物理药剂学→用物理化学研究药剂学有关技术的边缘学科工业药剂学→药剂学核心（其它学科作为基础支持）生物药剂学→研究体内药物转运机制和过程药物动力学→用数学方法研究药物体内过程与药效间关系临床药剂学→以患者为对象研究安全、有效、合理用药药用高分子材料学、制剂（机械）工程学等思考题：各学科之间的关系？工业药剂学IndustrialPharmaceutics基本含义：研究药物制剂和剂型生产的基本理论、工艺技术、生产设备和质量控制和管理的一门综合性科学主要内容：继承药剂学基本内容，加强制剂加工技术（单元操作）及设备等内容主要特点吸收融合了•材料、机械和电子等科学•粉体和化学等工程学的理论和实践（成果）•改善和提高普通制剂的质量•实现新制剂和新剂型的工业化生产二、DrugDeliverySystem•药物传递系统是现代科学技术进步的结晶，是药剂学跨入现代药剂学的标志性成果。•无论口服缓控释给药系统、经皮给药系统和靶向给药系统等都具有丰富的科学内涵和技术基础。•DDS并不能取代“普通”制剂的作用（特别是速释制剂：分散片、口溶片、滴丸及微滴丸等），必须同时重视两者的发展和提高。•近二十多年间DDS在理论研究、剂型设计及制备方法等多方面都得到迅速发展，品种不断增加，在临床治疗中正在发挥重要作用。（一）缓控释系统sustained-releaseandcontrolled-releasesystems发展速度最快，技术成熟，已有工业化生产基础•控制释药速度（水凝胶骨架、膜控包衣、渗透泵等）•控制释药部位（胃内滞留、结肠定位、磁性定位等）•控制释药时间（脉冲式、热敏性给药系统等）•注射型正在兴起（在体凝胶、毫微粒、微针等）•智能释药（反馈式、接触式等……）特点：服用方便，提高疗效和安全性☆发展特点a.某些（时间依赖）抗生素（头孢氨苄、庆大霉素、罗红霉素等→临床使用有异议）b.t1/220h的药物（非洛地平、卡马西平、地高辛等→临床实用性）c.肝首过作用较大的药物（心得安、地尔硫卓、维拉帕米等→剂量）d.复方缓释、控释制剂（伪麻+西替利嗪、非洛地平+美托洛尔等）e.从12h/次→24h/次发展（硝苯地平、尼莫地平、地尔硫卓等）（二）经皮给药系统transdermaldrugdeliverysystems，TTS•发展较缓慢，研究多、产品少，药用高分子材料（如控释粘胶、微孔膜等）缺乏•近代药剂学研究表明：该系统主要属皮肤控释型制剂，其控释作用主要由促渗剂决定•主要为膜控释技术和粘胶骨架控释技术•特点：给药间隔长（1~7天/次），血浓平稳，可随时中断给药。（硝酸甘油贴剂？）☆发展特点a.寻找安全有效、无刺激性和过敏性的促渗剂（挥发油，氨基酸衍生物、表面活性剂，Azone和DMSO衍生物等）b.其它导入技术的发展（离子、电致孔、超声波及激光导入技术等，但存在问题。微针！！）c.大分子药物TTS研究开发（脂质体、微乳等）d.粘贴及控释材料的研究（复合膜等）（三）靶向给药系统targetingdrugdeliverysystem，TDS新型药物制剂研究开发热点，发展较快，特别在脂质体、微乳、微球、毫微粒和毫微囊等制剂方面。主要集中在抗癌药物方面。可分为被动和主动靶向。一级靶向（器官及组织靶向）二级靶向（细胞靶向）三级靶向（分子型靶向）特点：提高疗效，降低毒副作用和药物剂量。☆发展特点a.脂质体（抗体和糖配基修饰，长循环、纳米隐形、pH敏感、热敏感脂质体等）b.微乳和微粒（表面修饰疏水性—→亲水性，如吐温80修饰—→脑靶向）c.毫微粒和毫微囊d.新载体的研究（纳米机器人，现有全胃肠道检查用，胶囊中加入微型摄象装置）总之，药物传递系统由于类型不同，对其要求亦有差异，有关药品质量控制重点亦不同，但对药剂学来讲，其关键仍在处方设计及制备工艺的优化、产业化实施等方面。（四）质量控制作用及意义药品不同于一般的商品（仅分为合格和不合格品，无等外品）；是用于防病、治病、诊断疾病、改善体质、增强抵抗力的物质；药品质量的优劣直接影响着人们的身体健康和生命安全；为确保人们用药的安全、有效，必须对药品质量进行全面控制。提高企业声誉，提高我国医药品质量，提高人民健康生活水平，发展经济具有较大的意义。药品的全面质量管理包括：研究→生产→供应→使用→检验（多单位、部门）GLP→GMP→GSP→GCP→AGC（分析质量控制）我们将着重注意：研究及生产中如何控制药品质量（五）稳定性与质量控制药品稳定性主要包括：1.物理（破乳、颗粒结块、析晶、胶体老化、崩介及溶出速度改变等）；2.化学（含量或效价下降、产生色泽、聚合沉淀等）；3.微生物学（长霉、发酵等）稳定性三方面。一般药品必须具备：安全、有效、稳定（药物制剂三要素）安全是前提（FDA首先要求提供安全性材料），稳定是基础（影响疗效和毒副作用）。稳定性研究：贯穿药物原料的合成、产品更新、新产品开发、制剂设计及制剂生产等过程中的重要内容（新药申报中必不可少）。药品不稳定：不仅造成企业经济上的巨大损失，而且难以保证药品在临床使用中的有效性和安全性，对企业及社会造成不良影响。三、处方设计、制备工艺对药品质量及稳定性的影响1.处方组分的影响原料来源、批号、晶型（有效、无效）、水分等；辅料来源、批号、水分、杂质等。2.工艺流程、生产条件及操作人员的影响科学性、合理性、稳定性、可控性、规范性遵循的总体原则a.采用高质量产品，严格按产品要求保存（如冷藏、避光、干燥环境等）；b.每批原辅料都需进行质量检查（不同时间进货，即使是同一厂家同一批号亦需重新检查；长时间放置后亦需重新检查，特别是含水量可能影响投料量）；c.选择不影响药物含量及有关物质测定的辅料（吐温类在UV区有干扰吸收，SLS在HPLC图谱上可能存在杂质吸收峰，而影响测定）d.原—辅料、辅料—辅料之间的相互作用（物理吸附、化学结合或降介、生物吸收等；药物与赋形剂按1：5配料试验，药物与润滑剂按20：1配料试验；常规采用差示热分析法：DTA或差示扫描量热法：DSC）（一）骨架型和包衣型DDS•骨架型DDS:由于药物高度分散在骨架材料中，可能存在缓慢的物理化学变化（特别是固体分散体在一定时间后极易产生晶型的转化或结晶的成长，导致溶出度或释放度下降等）•包衣型DDS:不稳定性主要是由于包衣膜在环境（如湿度、光线）作用下产生的物理化学变化（如EC在光照及有氧条件下，易降介；某些增塑剂在高温下可能缓慢挥发或重新分布等）骨架型和包衣型DDS的主要问题骨架型DDS在释药稳定性方面较包衣型DDS稳定、可靠，易实现工业化生产。1.包衣型DDS存在“突释”的风险；由于目前我国包衣设备在工程化参数方面缺乏有效的控制手段（如微丸包衣的粘连，包衣增重的测定等），经常出现批间差异；但（多单元制剂）可调性较好。2.骨架型则应注意骨架材料的混合均匀性及颗粒或粉末的流动性（装量差异易造成压力差异而影响释药性），可调性较差。（二）微粉化技术对难溶性药物而言，药物在胃肠道中的吸收受其溶解速度影响，增加药物的比表面积，有利于提高药物在胃肠道中的溶出速度，有利于提高药物的生物利用度：极大地降低药物粒子达到微米级（10um）水平（表面自由能↑、溶解速度↑、吸收和AUC↑。粉碎方法：水飞法、球磨机、胶体磨、微晶结晶法→气流粉碎机（流能磨：效率高，粒度分布较均匀，有冷却效应，可无菌操作等）（三）CD及衍生物包合技术主体分子（CD）包裹客体分子（药物）：无机物、水溶性和大剂量药物不宜。又称分子胶囊：适合难溶性、小剂量、易挥发药物（提高水溶性、稳定性和AUC，降低挥发性，液体药剂固体化）制备方法：碾磨法、溶剂法（pH调节等）、饱和溶液法（加热→冷却）、喷雾干燥等（四）固体分散技术药物高度分散在载体中，药物分散形式：1.分子（固体溶液）；2.无定型（共沉淀物）；3.微晶（低共融物）随着载体量的增加微晶→无定型→固体溶液）特点：提高难溶性药物的溶解度、溶出速度和AUC；控制药物释放速度（缓控释技术）；制备方法：溶剂法、熔融法、溶剂—熔融法、喷雾干燥、喷雾凝结（PEG）等（五）制备工艺对药品质量及稳定性的影响湿法制粒压片工艺（溶剂、温度、多晶型、粒子硬度等），该工艺的大生产与小试工艺参数可能存在较大的差异（粘合剂加入量、干燥温度和时间、药物表面迁移等）1.投料量的提高（混合、包衣效率等）2.机械类型（一般、高速压片等）3.制备工艺（如：包衣设备、温度、喷雾量、喷雾速度、投料量等）一般而言，连续式大生产的质量稳定性较小试好，但片剂的崩介度或溶出度（释放度）可能会降低，含量均匀性可能出现问题药物+辅料↓↓粉碎（粒度、分布、比重、表面性质、电荷等）混合（过筛）：容器形状、混合方式、混合时间（吸湿、风化、液体、低共熔、电荷）↓↓加粘合剂（水或醇性）：小试量大生产(75%);软材（搅拌）：大生产较小试搅拌时间长，粘性大（注意控制时间及速度）↓↓过筛（挤压式，金属及尼龙筛材料：目数相同但孔径不同，金属离子的影响等）湿制粒（大生产粒度较硬，细粉较多）↓↓箱式、流化沸腾式（效率高、受热时间短）、微波（受热均匀、低温、灭菌）干燥（温度、时间）↓↓过筛（比制粒大一级，降低细粉量，保证颗粒的流动性和可压性）整粒（孔径的选择、挤压力大小）↓↓加润滑剂、崩介剂（粒子大小应注意，关系到其作用）压片（单冲与旋转式机械：压力、加压时间不同）大生产中常出现的问题：*设备（类型不同；同一类型不同机组；小试与大生产等）*操作条件（参数的波动及改变：如为了提高生产效率，加大喷雾速度和喷雾量，提高干燥温度等）*加大投料量（容器干燥空间的改变，效率下降，溶剂残留增加等）*新工艺（微波干燥灭菌、流化床干燥、制粒、包衣等）大生产中常出现的问题：*可溶性成分的表面迁移（箱式流化、微波）—→含量不均匀（颗粒内、颗粒间）*温度不均匀（下部上部，含水量及颗粒硬度不同等）*可溶性成分的结晶（晶型转化、结晶的成长等）四、建立有效的质量控制标准（一）建立合理的溶出度测定条件1.测定方法：专属性、灵敏度、准确性及有效性（与有关物质的分离度）等2.溶出介质：水相（或模拟人体胃肠道）；表面活性剂溶液（SLS1%）；含有机溶剂（异丙醇、甘油、乙醇、丙二醇等，应慎用）3.漏槽条件：大于3倍量药物溶出量（防止因溶解度问题造成的溶出速度下降，导致药物体内外不相关）4.测定条件：转速（50~100rpm）；温度（杯内温度）；气泡；标准片的校正；