左氧氟沙星治疗呼吸系统感染病人不同给药方案的比较

作者简介：鲍燕燕，女，主任药师通讯作者：张沂，主任药师Ｔｅｌ：[phone]左氧氟沙星治疗呼吸系统感染病人不同给药方案的比较鲍燕燕，张沂，欧敏，王洪武（海军总医院，北京１０００３７）摘要：目的对左氧氟沙星（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ，ＬＶＦＸ）在治疗呼吸系统感染病人中不同给药方案进行比较。方法病人被分为２组，按照不同给药方案给药，组１为静脉输注给药２００ｍｇ，每１２ｈ１次；组２为左氧氟沙星４００ｍｇ，静脉输注给药，每２４ｈ１次。高效液相色谱法测定病人血药浓度。根据不同给药方案中左氧氟沙星的ＰＫＰＤ特点，评价２种不同给药方案临床疗效。结果药动学研究结果表明，组１的药物峰浓度（ｃｍａｘ）明显低于组２（Ｐ＜０００１），组１的谷浓度明显高于组２（Ｐ＜０００１）。ＰＫＰＤ研究结果表明，与体外抗菌活性研究结果比较，ｃｍａｘ／ＭＩＣ９０值显示，组１给药方案对于肺炎克雷伯菌和变形杆菌抗菌作用较强，组２对肺炎克雷伯菌、肠杆菌、变形杆菌、β溶血链球菌和不动杆菌可产生有效的抗菌作用（ｃｍａｘ／ＭＩＣ９０≥１０）。２组临床疗效如体温，白细胞检查及Ｘ光学检查方面，无明显差异。２组间不良反应发生率无差异。结论组１的给药方案血药浓度波动较小，组２的给药方案峰浓度较高，抗菌作用较强，给药次数少，２组临床疗效及不良反应发生率无差异。关键词：左氧氟沙星；给药方案；血药浓度；最小抑菌浓度中图分类号：Ｒ９６９３文献标识码：Ａ文章编号：１００１－２４９４（２００５）１２－０９３３－０４ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｄｏｓａｇｅｒｅｇｉｍｅｎｏｆｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｔｒａｃｔｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓＢＡＯＹａｎｙａｎ，ＺＨＡＮＧＹｉ，ＯＵＭｉｎ，ＷＡＮＧＨｏｎｇｗｕ（ＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮａｖａｌＦｏｒｃｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３７，Ｃｈｉｎａ）ＡＢＳＴＲＡＣＴ：ＯＢＪＥＣＴＩＶＥＴｏｃｏｍｐａｒｅｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ（ＬＶＦＸ）２００ｍｇｑ１２ｈｖｓ图２头孢他啶（９０ｍｇ·ｋｇ－１，ｉｖ）平均药时曲线图ｎ＝６Ｆｉｇ２Ｍｅａｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｔｉｍｅｃｕｒｖｅｏｆｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ（９０ｍｇ·ｋｇ－１，ｉｖ）ｉｎｒａｔｓｎ＝６本实验首次将血液微透析方法与高效液相色谱电化学检测方法相结合，在线测定大鼠血中以游离型存在的头孢他啶的血药浓度，研究其药动学特征。本方法具有自身对照、连续取样、动态观察等优点。同时检测限低，能达到血液内药动学分析的要求。由于微透析液中不含蛋白质和酶等生物大分子，能直接进样进行高效液相色谱检测，避免了复杂的样品前处理过程及由此而产生的样品损失和误差；同时，微透析取得的是血液中游离药物的浓度，而不包括与蛋白质相结合部分的药物浓度，能真正代表发挥作用的游离型药物含量的变化。本实验采用自身药物反透析法测定每一个探头的体内回收率，分别对所测得的透析液浓度进行校正，比体外测定探头的回收率更加准确，同时降低了探头之间差异以及动物的个体差异所带来的误差。实验结果表明，测定探头体内回收率后更换空白ＡＣＤ液继续灌流２ｈ，色谱图中头孢他啶的峰完全消失，对于给药后的测定结果无影响。由于微透析取样技术具有以上的优点，加上灵敏的检测手段，相信将会为血药浓度监测及药动学的研究提供更多的参考。参考文献［１］郭海平，周丽华．头孢他啶的严重不良反应［Ｊ］．中国药事，１９９９，１３（１）：６２．［２］张磊，王其岱．头孢他啶在兔体内的药动学［Ｊ］．中国抗生素杂志，１９９４，１９（６）：４４０．［３］王晓燕，刘红星，王霞琴．高效液相色谱法测定大鼠血中头孢他啶浓度的实验［Ｊ］．中国医院药学杂志，１９９７，１７（８）：３４１．［４］ＴｓａｉＴＨ，ＫａｏＨＹ，ＣｈｅｎＣＦ．Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓｏｆｕｎｂｏｕｎｄｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅｉｎｒａｔｂｌｏｏｄｕｓｉｎｇｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓａｎｄｍｉｃｒｏｂｏｒｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ［Ｊ］．ＪＣｈｒｏｍＢ，２００１，７５０：９３．［５］ＧｕｉｔｔｏｎＪ，ＬａｆｆｏｎｔＡ，ＢｒｕｚｅａｕＪ，ｅｔａｌ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅｉｎｐｌａｓｍａｕｓｉｎｇｈｉｇｈｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｈｙａｎｄｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｄｅｔｅｃｔｉｏｎａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｆｏｒｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｉｎｇｄｏｓａｇｅｒｅｇｉｍｅｓｉｎｅｌｄｅｒｌｙｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＪＣｈｒｏｍｔｏｇｒＢ，１９９８，７１９：１５１．［６］ＶｅｒｂｅｅｃｋＲＫ．Ｂｌｏｏｄｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓｉｎｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃａｎｄｄｒｕｇｍｅｔａｂｏｌｉｍｓｔｕｄｉｅｓ［Ｊ］．ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖ，２０００，４：１２５．（收稿日期：２００４０６１１）·３３９·中国药学杂志２００５年６月第４０卷第１２期ＣｈｉｎＰｈａｒｍＪ，２００５Ｊｕｎｅ，Ｖｏｌ４０Ｎｏ１２４００ｍｇｑｄｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｔｒａｃｔｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓＭＥＴＨＯＤＳ２４ｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｔｗｏｇｒｏｕｐｓ２００ｍｇＬＶＦＸｗａｓａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｔｏｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｇｒｏｕｐ１ｔｗｉｃｅａｄａｙｗｉｔｈｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｉｎｆｕｓｉｏｎ４００ｍｇＬＶＦＸｗａｓａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｔｏｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｇｒｏｕｐｓ２ｅｖｅｒｙ２４ｈｗｉｔｈｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｉｎｆｕｓｉｏｎＳｅｒｕｍｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆＬＶＦＸｗｅｒｅｍｅａｓｕｒｅｄｂｙＨＰＬＣＣｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｔｗｏｄｏｓａｇｅｒｅｇｉｍｅｎｗａｓｅｖａｌｕａｔｅｄｂｙＰＫＰＤｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｔｗｏｒｅｇｉｍｅｎｓｏｆＬＶＦＸＲＥＳＵＬＴＳＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｔｕｄｙｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｐｅａｋｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｇｒｏｕｐ１ｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆｇｒｏｕｐ２（Ｐ＜０００１），ｂｕｔｔｒｏｕｇｈｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆＬＶＦＸｏｆｇｒｏｕｐ１ｗａｓｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆｇｒｏｕｐ２（Ｐ＜０００１）ＴｈｅｒａｔｉｏｏｆＬＶＦＸｐｅａｋｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｔｏＭＩＣ９０ｉｎｖｉｔｒｏ（ｃｍａｘ／ＭＩＣ９０≥１０）ｓｈｏｗｅｄＬＶＦＸｉｎｇｒｏｕｐ１（ｈａｄ）ｍｏｒｅｐｏｗｅｒｆｕｌａｃｔｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔＫｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅａｎｄＰｒｏｔｅｕｓｓｐｅｃｉｅｓ，ＬＶＦＸｉｎｇｒｏｕｐ２ａｐｐｅａｒｅｄｍｏｒｅｐｏｗｅｒｆｕｌａｃｔｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔＫｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｓｐｅｃｉｅｓ，Ｐｒｏｔｅｕｓｓｐｅｃｉｅｓ，βｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｎｄａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒＣｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｏｆａｄｖｅｒｓｅｄｒｕｇｒｅａｃｔｉｏｎｉｎｔｗｏｇｒｏｕｐｓｗｅｒｅｎｏｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔ，ａｓｗｅｌｌａｓｂｏｄｙｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，ｗｈｉｔｅｂｌｏｏｄｃｅｌｌａｎｄＸｒａｄｉｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮＴｈｅｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｏｆＬＶＦＸｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｉｎｇｒｏｕｐ１ｗａｓｓｍａｌｌｅｒＴｈｅｐｅａｋｌｅｖｅｌｏｆＬＶＦＸｉｎｇｒｏｕｐ２ｗａｓｈｉｇｈｅｒ，ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｗａｓｍｏｒｅｐｏｗｅｒｆｕｌａｎｄｔｈｅｉｎｔｅｒｖａｌｏｆｉｎｆｕｓｉｏｎｗａｓｌｏｎｇｅｒ（ｑｄ）ＴｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙｉｎｔｗｏｇｒｏｕｐｓｗａｓｓａｔｉｓｆａｃｔｏｒｙｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｔｒａｃｔｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓＫＥＹＷＯＲＤＳ：ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ；ｄｏｓａｇｅｒｅｇｉｍｅｎ；ｂｌｏｏｄｄｒｕｇｌｅｖｅｌ；ｍｉｎｉｍａｌｉｎｈｉｂｉｔｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ左氧氟沙星（ＬＶＦＸ）是氧氟沙星的左旋体，它是有光学活性的喹诺酮类抗菌药物。ＬＶＦＸ由于其抗菌谱广，作用强，且具有肯定的抗菌后效应，目前是临床抗感染的一线药物。其药动学特征为血浆消除半衰期较长，口服给药后的末端相消除半衰期为（７２６±０４２）ｈ，静脉给药后末端相消除半衰期为（７８２±１７６）ｈ［１］，该药可在组织中广泛分布，主要以原型从尿中排泄［２］。ＬＶＦＸ通常的给药方案是：静脉给药２００ｍｇ，ｂｉｄ。另有观点认为，由于ＬＶＦＸ半衰期较长，可以增加给药剂量，减少给药次数为每日１次，同样具有良好的临床疗效。为此，本项研究中比较了两种不同给药方案的药动学药效学特征。１材料和方法１１仪器和试剂１１１仪器高效液相色谱仪，５０１型泵，９９６型紫外检测器，μ－ＢｏｎｄａｐａｋＣ１８分析柱（３９ｍｍ×１５０ｍｍ，５μｍ，Ｗａｔｅｒｓ，美国）。１１２药品及试剂ＬＶＦＸ对照品（含量为９８９４％）；ＬＶＦＸ注射液（利复星注射液，每瓶２００ｍｇ，批号０２０５１６２，北京双鹤制药厂）。甲醇为色谱纯，其他试剂为分析纯。１２病人根据治疗方案，２４例病人被随机分为２组，每组１２例病人。组１中男性８例，女性４例，年龄（３５０±１０１）岁，体重（６５３±５２）ｋｇ，诊断均为下呼吸道感染，包括肺炎８例，急性支气管炎２例，慢性支气管炎急性发作２例。组２中男性９例，女性３例，年龄（３８２±１０９）岁，体重（６７２±６８）ｋｇ，诊断为肺炎７例，急性支气管炎３例，慢性支气管炎急性发作２例。所有病人肝、肾功能正常，心电图正常。给药前未给予同类药物。１３给药方案及标本收集组１病人给予ＬＶＦＸ注射液（利复星注射液），静脉输注２００ｍｇ，每１２ｈ１次。输注时间为４５ｍｉｎ。于输注停止时及给药后１２ｈ（下次给药前）在输液对侧抽取静脉血，连续３ｄ抽取标本。组２中病人给予ＬＶＦＸ注射液（利复星注射液），静脉输注４００ｍｇ，每２４ｈ１次。输注时间为９０ｍｉｎ。于输注停止时在输液对侧抽取静脉血，给药后２４ｈ（下次给药前）取血，连续抽取３ｄ。分离血清，置－４０℃冰箱保存，１周内完成测定。１４高效液相色谱分析方法流动相为甲醇醋酸铵缓冲液０５ｍｏｌ·Ｌ－１四丁基溴化铵（２５∶７５∶４，ｐＨ＝３０），柱温为室温，流速０９ｍＬ·ｍｉｎ－１，检测波长２９４ｎｍ。取血清０５ｍＬ，加入２ｍｏｌ·Ｌ－１高氯酸溶液０２ｍＬ，充分混合，静置，３０００ｒ·ｍｉｎ－１离心３０ｍｉｎ，取上清液２０μＬ进样。保留时间８５ｍｉｎ。最低检出浓度为０１ｍｇ·Ｌ－１，线性范围０１～２０ｍｇ·Ｌ－１，以浓度对峰面积进行线性回归，标准曲线为：Ａ＝３５３×１０－２＋６５１８ｃ，ｒ＝０９９９９。１５回收率及重复性测定结果回收率测定结果见表１，重复性测定结果见表２。表１ＬＶＦＸ回收率测定结果ｎ＝６，珋ｘ±ｓＴａｂ１ＲｅｓｕｌｔｓｒｅｃｏｖｅｒｙｔｅｓｔｏｆＬＶＦＸｎ＝６，珋ｘ±ｓ理论浓度／ｍｇ·Ｌ－１实测浓度／ｍｇ·Ｌ－１回收率／％０５０５０±００４９９７５±２５７２５２４８±００６９８０１±５５８５０５０２±０２３９９１２±４７５１０９８９±０５２９８５０±５５１１６统计学处理应用ＳＰＳＳ第１０版程序进行统计学处理。·４３９·ＣｈｉｎＰｈａｒｍＪ，２００５Ｊｕｎｅ，Ｖｏｌ４０Ｎｏ１２中国药学杂志２００５年６月第４０卷第１２期表２ＬＶＦＸ精密度考察结