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1已上市化学药品变更研究技术指导原则主讲人:王亚敏药品审评中心2015年11月厦门2目录补充申请申报与管理变更的技术分类和研究思路制剂处方工艺变更进口药品制剂产地变更创新药研发过程中变更结语3第一百一十条变更研制新药、生产药品和进口药品已获批证明文件及其附件载明事项的，应当提出补充申请。申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。补充申请申报与管理4变更研究应遵循CFDA已颁布的各项药物研发技术指导原则进行已上市化学药品变更研究技术指导原则（一）其它：化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则化学药物制剂研究技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则……566变更处方和生产工艺25%糖盐水17%变更质量标准12%修改说明书11%变更规格10%变更包材8%技术转让2%变更产地1%其它14%2009-2011年化药补充申请申报类型分析7《药品注册管理办法》将变更按照事项分为三层进行管理：•国家局审批事项：18项•省局审批事项、国家局备案事项:11项•企业在省局备案事项:7项共36项内容补充申请申报与管理8国家局审批的事项：1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。2.使用药品商品名称。3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。5.变更药品规格。6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。7.改变影响药品质量的生产工艺。8.修改药品注册标准。9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。9国家局审批的事项：10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。11.申请药品组合包装。12.新药的技术转让。13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。15.改变进口药品的产地。16.改变进口药品的国外包装厂。17.进口药品在中国国内分包装。18.其他。10省局审批及国家局备案的事项：19.改变国内药品生产企业名称。20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地。21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。22.改变国内生产药品的有效期。23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。26.补充完善进口药品说明书安全性内容。27.按规定变更进口药品包装标签。28.改变进口药品注册代理机构。29.其他。11省局备案的事项：30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容。32.按规定变更国内生产药品包装标签。33.变更国内生产药品的包装规格。34.改变国内生产药品制剂的原料药产地。35.变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的。36.其他。12《药品注册管理办法》中第八章“补充申请的申报与审批”第一百一十七条对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当根据其《药品注册批件》附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验。13已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）2008年7月关于印发《已上市化学药品变更研究的技术指导原则的通知》（国食药监注[2008]242号）12项变更事项，3个技术附件明确了核心－－技术分类依据变更对产品安全性、有效性、质量可控性的影响，进行技术分类变更的技术分类和研究思路14•目录•一、概述………………………………………………………………2•二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则……………………3•三、变更原料药生产工艺……………………………………………7•四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料……………………15•五、变更药品制剂的生产工艺………………………………………24•六、变更药品规格和包装规格………………………………………31•七、变更药品注册标准………………………………………………37•八、变更药品有效期和／或贮藏条件………………………………41•九、变更药品的包装材料和容器……………………………………44•十、改变进口药品制剂的产地………………………………………50•十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变•进口的原料药的产地…………………………………………54•十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地………………………58•附录一药物溶出/释放比较研究基本方法………………………62•附录二免除人体生物等效性研究的一般考虑……………………71•附录三属于治疗窗窄的部分药物目录……………………………7415国际通行的变更研究原则•按变更程度分类•对药品品质无影响的微小变更采用备案方式•对相对放宽设定条件的变更需提供相应的研究资料并进行技术评价证明变更对产品品质没有产生影响16欧盟EMEA将变更分为三类：TypeIVariation：微小变更TypeIA只需通知管理当局后即可实施；TypeIB变更通知管理当局后等待一定时间，没有反对意见，才可实施。TypeIIVariation：显著变更TypeIVariation以外的，需经管理当局评价、批准后才能实施的变更。UrgentSafetyRestrictions：紧急安全限制涉及对公众健康产生威胁采取的紧急变更程序。17美国FDA将变更分为三类：•AMajorChange：显著变更。对产品质量、纯度、效价等可能会有显著影响，需要经FDA审批。•AModerateChange：中等变更。aSupplement-ChangesBeingEffectedin30Days30天后生效的变更：指申请人通知FDA后，FDA在30天内未有异议，申请人则可执行；aSupplement-ChangesBeingEffected立即生效变更：指申请自受理日起可以执行。•AMinorChange：微小变更。只需要在年度报告（annualreport）中详细阐述这种变更即可。18澳大利亚TGA：管理模式与EMEA基本一致•A类变更（Notification）：告知并实施。•B类变更（Self-assessable自我评估）：按照相关指导原则进行研究，不需要先行审批，变更后2个月内通知TGA。•C类变更（PriorApprovalRequired）：执行前需要TGA审批。19FDA、EMEA、TGA的共性：•通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更事项加以区划分类。•对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我评估。•对相对放宽设定条件的更大变更，需根据要求提供相应的研究资料证明变更对产品品质没有产生影响。20不同国家或地区对补充申请注册管理和技术要求存在差异共性1——基于变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响（即风险大小），分类管理共性2——补充申请技术指导原则对各类变更条件和技术要求非常具体和细化其他指导原则通常提出一般性和原则性要求21指导原则将11项变更划分为三类I类变更微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响II类变更中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响III类变更较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响22各项变更的分类设定I类变更及II类变更有具体、明确的前提条件有明确的研究、验证工作和评价标准III类变更本身为III类虽为I类、II类变更，但不符合其前提条件虽为I类、II类变更，但研究结果不符合评价标准的23变更Ⅱ类变更注册情况符合前提条件按Ⅱ类变更进行研究Ⅲ类变更否否是是变更前后产品等同Ⅱ类变更是否研究变更对药品的影响评估变更前后产品的等同或等效2424前提条件的设定—保证变更前后药品质量、有效性一致与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标如溶出度/释放度、原料药粒度、晶型保持质量一致如杂质的一致性，稳定性不应下降制剂特性与质量控制风险如是否属于无菌制剂、治疗指数低的口服制剂、缓释制剂等？25变更可能只涉及生产工艺、处方、质量标准等方面的某一项变更，但是一项变更可能对药品质量、安全性和有效性带来全面的影响。需要全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响。变更的技术分类和研究思路26•评估变更对药品的影响：通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、稳定性方面任何改变进行的评估。•评估变更前后产品的等同或等效性：全面分析、评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。变更前后产品进行对比研究，证明变更前后产品质量等同，临床治疗等效，或变更不会对产品品质产生负面影响。变更的技术分类和研究思路27产品某一项变更往往不是独立发生的。一项变更可能伴随或引发其他的关联变更。•分别按照各变更项目研究的基本思路进行。•针对每一种变更项目，均需评估对药品质量、安全性、有效性影响的程度。•研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类别进行。变更的技术分类和研究思路28已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用中试以上规模样品。•变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较试验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1~3批样品进行。•变更后样品稳定性试验一般采用1~3批样品进行，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。变更的技术分类和研究思路29变更研究≠补充申请补充申请：按照《药品注册管理办法》有关规定，根据事项进行申报、审批管理；变更研究：按照各种变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响程度分类，按照程度大小进行相应的研究验证。按照对产品的影响程度分类进行研究，然后按照补充申请的事项进行申报。30原上市产品本身有问题的情况•原规格不合理:超出临床的用法用量范围•原剂型不合理:赖氨酸葡萄糖注射液（Mailard反应）等•原产品灭菌工艺不符合要求：100℃，30min•原产品安全有效性存在一定问题：生化药注射液---不再批准相关的变更申请31制剂处方变更情况变更辅料来源、型号、级别、规格变更辅料种类变更辅料用量关联变更制剂生产工艺变更情况变更生产设备变更生产工艺条件变更药品生产过程质量控制方法及限度关联变更制剂处方及工艺变更32处方及工艺变更研究总体思路变更对药品的影响程度处方中涉及的辅料？①是否为影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料？非释药控制性辅料：如填充剂、助流剂等释药控制性辅料：缓释材料种类或用量变更调节渗透泵等药物释放物质种类或用量变更经皮给药制剂中促渗剂种类或用量变更特点影响药物释放行为很可能影响人体生物利用度33②辅料的性质辅料是否可能影响产品在胃肠道排空,或体内的吸收，如表面活性剂关注辅料性质（HPMCK4M——HPMCE4M）涉及关键生产工艺或重要参数？乳剂生产重要过程乳化过程对控制粒度等重要原料药加入顺序真溶液生产重要过程原料药加入顺序处方及工艺变更研究总体思路34制剂的特性对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响可能不同。缓释、控释制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，一般认为缓释、控释制剂处方工艺变更对产品的影响可能较普通制剂要大，尤其是可能对体内生物利用度造成的影响，通过体外研究工作很难进行分析和预测，也很难通过体外研究工作说明问题。处方及工艺变更研究总体思路35注射剂生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平药物的生物学性质对评价制剂变更对体内吸收速