第8章 镇痛药

药学理analgesic第十九章镇痛药第一、二节概述、阿片受体和内源性阿片肽疼痛:是多种原因（疾病、伤害刺激）所致的常见症状，使患者产生痛苦的感觉，影响病人情绪，尤其是剧痛，还可引起生理功能紊乱，甚至休克，适当选用镇痛是必要的。疼痛感受器（神经末梢）→传入神经→中枢（整合）→皮层（边缘系统）→疼痛、紧张焦虑。阿片受体：μδκ等亚型。内源性阿片肽：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、内啡肽、强啡肽，等。内源性阿片肽和阿片受体共同组成体内的抗痛系统。药学理analgesic第三节吗啡和阿片生物碱类镇痛药阿片（opium）：罂粟未成熟蒴果桨汁的干燥物，公元16世纪已被广泛用于镇痛、止咳、止泻；含20多种生物碱，按化学结构分为菲类：吗啡和可待因，镇痛作用。异喹啉类：罂粟碱，松弛平滑肌药学理analgesic吗啡（morphine）【来源】占阿片生物碱的10%,1803年，德国学者分离提取，并命名为吗啡。【体内过程】吸收：口服吸收快，但首关消除明显，生物利用度低，故常用注射给药。分布：仅有少量通过血脑屏障，发挥中枢性药理作用。代谢：主要在肝内与葡萄糖醛酸结合。排泄：肾排泄，吗啡有小量经乳汁排泄，也可通过胎盘进入胎儿体内。药学理analgesic【药理作用】1.中枢神经系统（1）镇痛镇痛强大，各种疼痛有效，慢性钝痛间断性锐痛，对神经痛效果差，消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧情绪，镇痛持续5h。意识及其他感觉不受影响。（2）镇静、欣快作用改善焦虑、紧张、恐惧情绪，嗜睡，欣快感。药学理analgesic作用显著，频率和潮气量↓（呼吸慢而浅），急性中毒：频率3~4次/分，致死主要原因。机理：降低呼吸中枢对CO2的敏感性。与酒精、催眠药、麻醉药合用，加重呼吸抑制（3）抑制呼吸（4）镇咳强大，抑制咳嗽中枢（延髓孤束核)，由于成瘾，临床不用，可待因替代。（5）缩瞳：兴奋动眼神经核，针尖样瞳孔为中毒特征，有诊断意义。（6）催吐：兴奋延脑CTZ，恶心、呕吐。药学理analgesic2.平滑肌：兴奋胃肠道平滑肌、括约肌，张力↑,蠕动↓，甚至痉挛。（1）止泻（或致便秘）①胃排空延迟：胃和十二指肠张力↑蠕动↓②食糜通过缓慢：肠张力↑回盲瓣和肛门括约肌张力↑。③抑制消化液分泌：食物↓水重吸收↑，粪便干燥。④抑制排便反射（中枢）：便意迟钝（2）胆道平滑肌：升高胆内压，收缩奥狄氏括约肌，胆排空↓胆内压↑严重者痉挛致胆绞痛—阿托品解痉。药学理analgesic（3）其它膀胱括约肌张力↑——尿潴留收缩支气管平滑肌——支气管哮喘禁用抗缩宫素作用（抑制产程）——禁用分娩3.心血管系统（1）扩血管：(阻力、容量血管)血压↓,体位性低血压。机制：①抑制交感中枢②促组胺释放（2）升高颅内压：抑制呼吸，CO2蓄积，扩张脑血管，颅内压↑。药学理analgesic4.其他抑制免疫抑制淋巴细胞增殖；细胞因子↓；减弱自然杀伤细胞（NKC）的细胞毒作用抑制“人类免疫缺陷病(HIV)”诱导的免疫反应。【作用机制】吗啡（阿片类）激动阿片受体（与μδκ亲和力、活性不同），激活了脑内“抗痛系统”，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用。药学理analgesic脑内有阿片样物质—内阿片肽（脑啡肽）与受体结合，形成体内镇痛系统（由脑啡肽神经、脑啡肽和阿片受体组成）。吗啡类药物的作用机制则可能是通过与不同脑区的阿片受体(主要是μ受体）结合，模拟脑啡肽而发挥作用的。药学理analgesic【应用】1．镇痛：抑制各种疼痛，易成瘾，仅用于剧痛（外伤、烧伤、术后、晚期癌等剧痛）胆、肾绞痛——配伍解痉药心梗剧痛——吗啡兼镇静、扩血管（需血压正常）2．心源性哮喘：系左心衰致急性肺水肿治疗：强心苷、氨茶碱、吸氧外，i.v吗啡有良效。药学理analgesic机制：（1）吗啡扩血管、降低心脏前、后负荷（2）镇静利于消除焦虑、恐惧情绪（3）抑制呼吸中枢对CO2的敏感性,缓解急促浅表的呼吸。3.止泻：消耗性腹泻（阿片酊）。药学理analgesic【不良反应】1.治疗量：眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、呼吸抑制、甚至胆绞痛、直立性低血压等。2.耐受性和成瘾性（戒断症状）。成瘾的治疗：动物、临床发现，停用7天脱毒。停药期间戒毒症状严重，可用成瘾轻的美沙酮、二氢埃托啡等，替代阿片类治疗6-7天，基本脱毒。药学理analgesic3.急性中毒表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、BP↓甚至休克抢救：人工呼吸、给氧等，吗啡拮抗药——纳洛酮【禁忌症】分娩止痛、支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤、授乳妇女。药学理analgesic可待因（codeine）又称甲基吗啡阿片中含量仅5%。、【作用与应用】1.镇痛为吗啡的1/10，用于中等疼痛止痛2.镇咳为吗啡1/4，用于无痰干咳。成瘾性小，抑制呼吸轻。药学理analgesic哌替啶（pethidine）又名度冷丁（dolantin）主要激动阿片受体，作用相似吗啡，为人工合成品。口服：容易吸收，生物利用度40-60%用法：皮下或肌注，10min作用，持续2-4h代谢：主要在肝脏，代谢物哌替啶酸、去甲哌替啶，兴奋中枢（肌震颤、致惊厥）【体内过程】人工合成镇痛药药学理analgesic相似吗啡：镇静、镇痛、抑制呼吸、欣快、催吐、心血管作用（负性肌力、扩血管）。不同吗啡：镇痛弱于吗啡，为吗啡的1/7~1/10，持续时间短，无镇咳、兴奋平滑肌弱、无便秘（止泻）、不抑制产程、瞳孔变化不大。【药理作用】【临床应用】药学理analgesic1.镇痛：为吗啡代用品，有成瘾性，分娩止痛时，产前2-4h不用（防止新生儿呼吸抑制）2.心源性哮喘：效果良好（替代吗啡）但弱于吗啡。3.麻醉前给药及人工冬眠：减少麻醉药用量冬眠合剂：哌替啶、氯丙嗪、异丙嗪。【不良反应】与吗啡相似。、恶心、呕吐、耐受性和成瘾性。药学理美沙酮：可口服（利用度低），镇痛强度相似吗啡、持续时间长，戒断症状略轻。①镇痛②脱毒：先口服美沙酮，再注射吗啡，无欣快感，无戒断症状，使毒品成瘾性↓。芬太尼：镇痛强吗啡100倍，维持1-2h，成瘾性小，用于各种剧痛。神经阻滞镇痛。analgesic药学理analgesic二氢埃托啡：口服首关效应明显，止痛差，短效(2h)长期用有成瘾性，用于镇痛、戒毒（戒断症状轻）第四节阿片受体部分激动药小剂量单用：激动某型受体，产生镇痛等作用大剂量或加激动药：可拮抗受体。某些药物对某型受体激，对另一受体产生拮抗作用拮抗作用，又称“混合型激动-拮抗药”，药学理analgesic喷他佐辛（pentazocine）又名镇痛新激动受体，拮抗受体镇痛=1/3吗啡（30mg≈10mg吗啡）；抑制呼吸轻，成瘾性小，已列入非麻醉品。应用：用于中、重度慢性剧痛。药学理analgesic第五节其他镇痛药曲马朵（多）：镇痛相似镇痛新，久用成瘾。布桂嗪（强痛定）：镇痛=1/3吗啡，持续3-6h，抑制呼吸轻。应用：外伤痛、癌痛、偏头痛、三叉神经痛、痛经等。久用成瘾。药学理analgesic罗通定（颅通定）非麻醉镇痛药，为中药‘延胡’的有效成份（延胡索乙素）镇痛：强于解热镇痛药，弱于镇痛药，持续2-5h。应用：对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果好，如头、肝胆、胃肠、月经痛，兼有镇静、催眠作用。药学理naloxone第六节阿片受体拮抗药纳洛酮竞争性拮抗各型阿片受体，口服首关消除明显，静脉给药本身无药理活性。能迅速翻转吗啡作用，诱发戒断症状（诊断吗啡中毒）应用：用于吗啡急性中毒解救，解除呼吸抑制，复苏昏迷。纳曲酮：作用与应用相似纳洛酮药理学