帕金森病的临床诊断与药物治疗备份

1帕金森病的临床诊断与药物治疗北京大学第一医院神经内科孙相如2帕金森病─21世纪仅次于心脑血管疾病和肿瘤的致残性疾病3一.帕金森病的临床诊断:目前我国应用的诊断标准为英国脑库(UnitedKingdomParkinson’sDiseaseSocietyBrainBankClinicalDiagnosticCriteriaforIdiopathicParkinsonDisease),因为此标准是基于病理学确立的,其诊断的正确率可达90%左右。4(一)符合标准1.运动减少：自主运动启动缓慢,并伴有重复动作的速度和幅度的进行性减小；2.至少具备下列一项：(1).肌强直；(2).4~6Hz静止性震颤；(3).姿势不稳,但应排除由原发于视觉的、前庭的、小脑的、或由本体感觉的障碍引起的姿势平衡障碍。5（二）排除标准1.有反复卒中发作病史,并伴随帕金森样特征的阶梯式进行；2.反复的头部外伤史；3.肯定的脑炎病史；4.动眼危象；5.症状发生时应用抗精神病药物；6.多于1个亲属受累；67.持续缓解；8.病后3年,严格限于一侧的体征；9.核上性凝视麻痹；10.小脑体征；11.早期严重的自主神经损害；12.早期严重痴呆伴随有记忆、语言和行为障碍；713.Babinski征；14.在CT扫描上,有脑肿瘤或交通性脑积水；15.对大剂量L-dopa无效(如能排除吸收不良)；16.MPTP暴露史。8（三）支持标准确诊PD需要三项或三项以上：1.单侧起病；2.有静止性震颤；3.疾病呈进行性；4.持续地不对称，开始受损侧最重；95.对L-dopa治疗有良好的反应(70~100%)；6.严重的L-dopa引起的舞蹈(异动症)；7.L-dopa疗效持续5年或更长；8.病程10年或更长。10二.PD的非运动症状（一）重新认识PD的病理学HeikoBraaketal（2003）对PD传统的病理学观察提出了挑战，Lewybody形成、分布的广泛形式，远超出以前传统神经病理学对PD描述，即：最初变性部位在中脑黑质致密带，通常累及脑干色素神经元。11通过研究大量尸检的的脑，根据lewybody及其轴突的分布，提出了PD脑组织受累的进行过程，并分为6期：1期：累及延髓的迷走神经运动背核和舌咽神经核；2期：1期加上中缝核的尾端、蓝斑下核；123期：以前的病理改变加上累及黑质緻密带；4期：进一步累及经内嗅觉皮层和海马CA2区；5期和6期：进行性累及新皮层。在检查过的大量病例中，指示病变逐步、进行性，并呈较为广泛地累及，而非很少有变化的定型的模式。13BraakH,GhebremedhinE,RubU,BratzkeH,DelTrediciK.StagesinthedevelopmentofParkinson'sdiseaserelatedpathology.CellTissueRes.2004Oct;318(1):121-134.1415研究所有病例，均为临床诊断的PD，病理至少为第3期；提示：两个较早的分期，其临床特征是极难捉摸的或确实是临床沉默的。目前已确认，PD广泛的病理学损害已超出了黑质-纹状体多巴胺系统损害的范围，而是与多种神经递质改变相关联。16去甲肾上腺素神经元—蓝斑（LC）胆碱能神经元—丘脑底核（NBM）迷走神经运动背核（DMN）桥脑脚核（PPN）嗅区大脑半球（特别是海马）脊髓和周围的自主神经系统五羟色胺能神经元—中缝核（raphe）17提示：①在PD中有些症状先于运动症状发生，如睡眠障碍、嗅觉损害、便秘、抑郁等，有些可有助于早期诊断；②上述神经元结构损害引起的症状，对多巴胺能药物无效。18（二）PD对多巴无反应的运动和非运动症状1.运动症状步态障碍跌倒冻结步态姿势不稳语言和咽下损害192.PD复杂的非运动症状A.神经精神症状淡漠、焦虑、惊恐发作快感缺失、抑郁谵妄状态幻觉、错觉、妄想痴呆冲动控制障碍20B.睡眠障碍快速眼动(REM)睡眠期行为障碍(RBD)过度的白天嗜睡(EDS)生动的梦境失眠不安腿和周期性肢体运动21C.自主神经症状直立性低血压排尿障碍,如尿急、尿频、夜尿症性功能不良、性欲亢进（很可能药物性）发作性出汗皮脂溢干眼症22D.胃肠道症状流口水味觉丧失咽下困难便秘大便失禁23E.感觉障碍疼痛嗅觉障碍视觉分辨缺陷F.其它各种疲劳复视视觉模糊体重下降、体重增加（常与药物相关）24结论：诊断时应注意到PD的非运动症状25三基因分型与诊断PD绝大多数为散发，约10%的病人有家族史，呈常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传；少数家系为双基因遗传、性染色体遗传和线粒体遗传。其中常显致少有5型，已克隆出3个致病基因：α-突触核蛋白（α–synuclein，SNCA）基因UCH-L1（ubiquitincarboxy-terminalhydrolaseL1）基因LRRK2（leucine-richrepeatkinase2）基因26常隐PD4个基因型，均已被克隆。有：parkin基因PINK1（PTEN-inducedputativekinase1）基因DJ–1基因ATP13A2基因27家族PD致病基因定位与克隆基因型基因位点遗传方式致病基因Lewy小体PARK1/44q21-23ADα-synuclein有PARK26q25.2-27ARparkin极少有PARK32p13AD?有PARK54p14ADUCH-L1不清楚PARK61p35-36ARPINK1不清楚PARK71p36ARDJ-1不清楚28基因型基因位点遗传方式致病基因Lewy小体PARK812p11.1-13.1ADLRRK2部分有PARK91p36ARATP13A2不清楚PARK101p??不清楚PARK112q36-q37AD?不清楚PARK12Xq21-q25X连锁?不清楚PARK132p12?HTRA2不清楚——双基因遗传DJ-1/PINK1不清楚29四功能影像学诊断PET和SPECT可以协助诊断（一）评估突触前多巴胺能系统的功能①¹⁸F-dopaPET：测定末梢多巴胺脱羧酶的活动；②用含烷基示踪剂的PET和SPECT能够评价突触前的多巴胺转运体的可利用性；③用¹¹C-DHTBZ的PET能检查囊泡单氨转运体（VMAT₂）的密度。30（二）PD中5-羟色胺能、去甲肾上腺素能和胆碱能机能；（三）检出临床前病例；（四）PD的小胶质的活动；（五）监察PD的进行；（六）机能重建方法的探索；（七）痴呆和PD；（八）不典型的PD综合征。31323334353637五.鉴别诊断(一)首先要区别帕金森病与帕金森综合征1.病史中外伤、中毒、药物、脑血管病等因素；2.临床上的异常体征超出PD范围，如锥体束征等；3.影像学改变：PD病人CT正常MRI：黑质緻密带变薄或消失（中脑轴位平面），T2加权像低密度，白质信号改变（短T1），占37.2%(102例报告)。38（二）进行性核上性麻痹（PSP）根据美国BrainBank病理资料证实，每100例临床诊断的PD，只79%病理诊断为PD，其中误诊最多的是PSP，占12%。1.PSP的临床特点：（1）病因尚不明了；（2）发病年龄50~70岁；（3）首发症状是姿势平衡障碍，动作慢，运动不能、强直，静止震颤少见；39（4）中轴肌肉强之，颈、躯干强直，直立时身体后仰，与PD的屈曲姿势相反；（5）核上性眼肌麻痹，特别是两眼向下凝视困难，眼球活动受限，眼球运动障碍为本病特点，但其多发生在病程晚期；（6）构音及咽下困难早期出现；40（7）认知功能障碍出现晚，进行性加重，可有视空间障碍，痴呆；（8）可有额叶皮层损害，强握、摸索，精神心理障碍、抑郁、焦虑、淡漠；（9）病程：病后6~7年死于肺炎。412.实验室检查：（1）MRI：中脑前后径缩短（矢状位），上桥脑背盖部异常信号；（2）PET：额叶葡萄糖利用率降低，与尸检病理结果一致，认知障碍与额叶损害有关。42(三)路易体痴呆路易体痴呆（LBD或DLBD）是80年代中末期发现的新的疾病单元，1991~1995正式定名为LBD，在所有痴呆中占第二位，仅次于AD，约占25%~30%，分两型：I型（单纯型）：皮层、皮层下核团LB较多，但NFT和SP稀少；Ⅱ型（AD并发型）：皮层、皮层下LB丰富，而NFT、SP也相当多见，达到AD诊断标准。431.临床表现：尚未见到发病率的报道，比AD发病早，60岁以前发病，起病慢，具备以下临床症征：（1）痴呆：认知功能损害，社交活动、职业技能障碍，记忆力减退或丧失，时–空间技能障碍，症状出现缓慢、波动大。Ⅱ型有皮层损害：失认、失语、失用；44（2）锥体外系症状及体征：动作缓慢、运动不能，肌强直、无静止震颤或轻微为另一特点；（3）如先出现认知障碍，后出现PD，应诊断LBD；（4）如先发生PD，后出现认知障碍，则归类为PDD45（5）晚期出现精神症状，如：抑郁、焦虑、妄想，幻觉较AD多见，有学者认为：特别是应用L-dopa后很容易出现幻觉、效果又差的病例应高度怀疑为LBD；462.实验室检查：（1）EEGLBD多异常，AD多正常；（2）SPECT颞叶血流减低；（3）PET葡萄糖代谢，额顶颞减低；枕叶亦减低、扣带回受累也较明显，此二点与AD不同；（4）L-dopa对LBD未见有效报道。47（四）多系统萎缩（MSA）1.包括三种疾病OPCA橄榄–桥–小脑萎缩SND纹状体–黑质变性SDSShy–Drager综合征临床诊断PD病例中，7–20%病理诊断为MSA。482.MSA的临床症状：（1）发病年龄40~60岁；（2）临床症状：PD综合征小脑共济失调植物神经功能障碍体位性低血压肢体无力构音、吞咽障碍，重症可见喘鸣认知功能下降；49（3）诊断：OPCA、SND、SDS三者具备或二者具备都可以诊断MSA，如果三者单独出现，则分别诊断OPCA或SND或SDS。（4）死亡原因：吞咽障碍引起的吸入性肺炎，突发喘鸣，咽喉肌麻痹窒息。50（五）.皮质基底节变性1.CBD又称为皮质基底节细胞变性（CBGD）；（1）病因未明，极少有家族史；（2）平均患病年龄60岁；2.临床特点：（1）病程分三个阶段：51早期（1~3年）：不对称性手足笨拙、僵硬、强直或抽动；中期（3~5年）：肢体肌张力障碍、强直、动作减少、锥体束损害和皮层感觉障碍；末期（5~8年）：认知障碍、额颞叶精神–神经、精神–行为障碍。52（2）予后不佳，多死于支气管炎、球麻痹、呼吸衰竭；（3）少数不典型病例有失语、各种皮层功能损害症状，额颞叶痴呆。533.影像学所见：（1）MRI：不对称性额顶叶萎缩，中脑、脑桥半侧萎缩；（2）PET：病变部位葡萄糖摄取降低，丘脑、颞叶海马摄取减低54（六）关岛肌萎缩侧索硬化–帕金森症候群–痴呆综合征(Guam–ALS/PDC)1.发生在西太平洋关岛区、日本，近年已下降。2.临床表现：（1）中年发病；（2）ALS帕金森症候群并发痴呆；（3）ALS可先发病几年后并发帕金森痴呆；（4）亦可先发生帕金森痴呆，后发生ALS。55六.PD的药物治疗（一）.首先强调综合治疗的原则,包括：药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗等。其中应首选药物治疗，因为：1.较快地改善症状；2.对打破本病病理生理改变的恶性循环、维持基底节的正常功能有针对性；3.目前本病不能治愈,治疗应瞻前顾后，不要只顾眼前。56（二）.用药原则药物治疗的目标是延缓疾病进展、控制症状，并尽可能延长症状控制的年限，尽量减少药物的副作用和并发症。1.坚持小剂量开始、“剂量滴定”、“细水长流、不求全效”的用药原则；用药剂量应以“最小的剂量达到满意的效果”为凖；同时也要避免，长期有效治疗量以下的低剂量，让病人充分感受到药物所带来的效果。572.除遵循一般原则外,应强调个体化。药物的选择除了考虑病情特点外,还需考虑病人的年龄、遗传预计寿命、职业、就业状况、经济承受能力等。3.药物的特点4.遵循持续DA刺激的理念，避免脉冲样刺激。58（三）.常用治疗药物1.神经保护治疗一旦诊断PD应及早进行神经保护治疗。目前主要的药物是司来吉兰（Selegiline),它是单胺氧化酶B型（MAO-B