常用抗菌药物的药理学特点与注意事项

常用抗菌药物的药理学特点与注意事项泉州市第一医院药剂科林志强名词解释抗菌药物：是指对机体内致病的细菌有杀灭或抑制作用的药物，抗生素＋具抗菌活性的人工合成药物，包括喹诺酮类、磺胺类、硝基呋喃类、硝基咪唑类、噁唑烷酮类、吡咯类等，但不包括外用制剂。指治疗细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致感染性疾病病原的药物，不包括治疗结核病、寄生虫病和各种病毒所致感染性疾病的药物以及具有抗菌作用的中药制剂。---《抗菌药物临床应用管理办法》批准生产抗菌药物品种、品规过多批准生产品种过多：约1000个品种批准抗菌药物批准文号＞35000个品规市场流通的抗菌药物产品＞5000个品规很多品种、品规有众多企业重复生产，如甲硝唑有279个商品名，1821个批准文号最多的一个抗菌药物批准约1070家企业生产供临床应用品种＞200个实际临床实际使用的抗菌药物品种约：约150个其中头孢菌素类41个品种，占27％经2011年整治后，现应用品种约：90个一、β内酰胺类抗生素β内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有内酰胺环的一大类抗生素，具有抗菌活性强、毒性低、临床效果好的特点。侧链的改变形成许多不同抗菌谱和抗菌作用以及不同临床药理学特征的抗生素。这一类抗生素中品种不少，但细菌的耐药性问题也日益严重。(一)青霉素类特点：杀菌、低毒、广谱、价廉繁殖期杀菌剂：对生长旺盛的细菌细胞壁粘肽的交叉联结有较好的抑制作用。因其作用机制在于抑制敏感菌细胞壁的合成，而人类的细胞无细胞壁，故对人的毒副反应小。较易引起变态反应，甚至可发生致死性的过敏性休克，为避免药物引起的变态反应，用药前应常规做皮试。易被β-内酰胺酶所水解、灭活。1.窄谱青霉素：青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V抗菌谱：溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肠球菌、消化球菌、消化链球菌等；白喉、炭疽、破伤风、气性坏疽、鼠咬热、钩端螺旋体病、流脑、梅毒等。020406080100ERYCLITETCHLCTXPENLVXRIFMXFVANTECLNZ88.311.8AntimicrobialResistanceofS.pneumonia(n=2,940)MOHNARIN,20102.耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林等用于产青霉素酶的葡萄球菌感染；组织渗透性好，能透过胎盘，氟氯西林能深入骨组织，但均难以透过血脑屏障和眼玻璃体液。3.广谱青霉素(1)氨苄青霉素类：氨苄西林、阿莫西林广谱、不耐酶；对肠杆菌属和李斯特菌属的作用优于青霉素，对梭状芽胞杆菌属、棒状杆菌属和脑膜炎球菌的作用与青霉素相似；氨苄西林为肠球菌感染的首选用药；对克雷伯菌属、沙雷菌属、不动杆菌属、铜绿假单胞菌和脆弱拟杆菌耐药；阿莫西林口服后吸收较氨苄西林迅速且较完全，约可吸收给药量的60~75%。MOHNARIN,2010020406080100AntimicrobialResistanceofE.faecalis(n=9,687)MOHNARIN,2010020406080100AntimicrobialResistanceofE.faecium(n=8,600)3.广谱青霉素(2)抗假单胞霉素类：哌拉西林、替卡西林、美洛西林、阿洛西林、羧苄西林、呋苄西林等对铜绿假单胞菌有效，主要用于铜绿假单胞菌等革兰阴性菌所致感染。与氨基糖苷类药物合用对铜绿假单胞菌和某些肠杆菌科细菌有协同作用。羧苄西林为双钠盐，大剂量应用时可能加重心衰或引起低钾血症。青霉素类的注意事项1、无论采用何种给药途径，询问过敏史及做青霉素皮试;2、发生过敏性休克就地抢救；3、大剂量可引起青霉素脑病；4、不作鞘内注射；5、青霉素钾盐不可快速静注；6、本类药物在酸性、碱性溶液中易失活。(二)头孢菌素头孢菌素是一类广谱半合成抗生素，与青霉素相比具有抗菌谱较广，耐青霉素酶，疗效高、毒性低，过敏反应少等优点，在抗感染治疗中占有十分重要的地位。头孢菌素抗生素的分类按发明年代先后和抗菌性能分类第四代第三代第二代第一代第五代第一代头孢菌素主要品种有：头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑林、头孢硫脒主要作用于需氧革兰阳性球菌，包括MSSA、β溶血性链球菌和肺炎链球菌等。对β内酰胺酶的稳定性较差。具有一定的肾毒性。对血脑屏障穿透性差。头孢唑林常用于预防围手术期切口感染。第二代头孢菌素主要品种有：头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯等对革兰阳性球菌的作用与第一代相仿或略差。对肠杆菌科细菌优于第一代，逊于第三代。对β内酰胺酶稳定性增加。肾毒性较低。头孢呋辛容易穿透血-脑屏障，可用于CNS感染。用于预防手术切口感染。第三代头孢菌素主要品种有：头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢甲肟等对革兰阳性球菌的作用不及第一、二代，注射品种如头孢噻肟、头孢曲松对肺炎链球菌(包括耐青霉素菌株)、化脓性链球菌及其他链球菌属有良好作用，但非首选用药。对革兰阴性杆菌作用强大。第三代头孢菌素头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺对铜绿假单胞菌有良好作用。对广谱β内酰胺酶稳定，对超广谱酶(ESBLs)不稳定。肾毒性低。除头孢哌酮外，多数能渗入脑脊液，头孢哌酮肝及胆汁中浓度高。第三代头孢菌素半衰期：头孢曲松7－8h，其他1-2h。排泄：头孢哌酮80％胆汁，曲松40％胆汁(双通道)头孢他啶、噻肟主要经肾排出口服均不宜用于铜绿假单胞菌和其他非发酵菌的感染。第四代头孢菌素主要品种有：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等对革兰阴性杆菌具强大抗菌作用，包括铜绿假单胞菌对染色体介导的BushI组AmpC酶稳定，对产ESBLs菌株无效；对肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙雷菌属抗菌作用优于第三代头孢菌素；对革兰阳性菌作用增强；可用于中性粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗。头孢菌素抗菌活性和酶稳定性的比较头孢菌素分类抗菌活性对β-内酰胺酶的稳定性对G+菌对G－菌金葡菌G－杆菌第1代+++++++++第2代+++++++++第3代++++++++*第4代++++++*+++++*部分对铜绿假单胞菌有良好的抗菌活性第五代头孢菌素主要品种：头孢吡普、头孢洛林头孢吡普(又名头孢托罗)，2008年在瑞士和加拿大获准上市，未获FDA及欧盟批准上市。抗菌谱：MRSA、VISA、VRSAPRSP粪肠球菌对AMPc酶稳定，而对产ESBLs均无效适应症：糖尿病足感染在内的复杂性皮肤和皮肤软组织感染。第五代头孢菌素头孢洛林酯：2010年10月FDA批准上市。适应症：成人社区获得性细菌性肺炎(CABP)急性细菌性皮肤和软组织感染(ABSSSI)包括MRSA所致IMS数据：我国抗菌药物市场总体情况百分比(%)β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂头孢菌素类比例：•一代头孢菌素类8%•二代头孢菌素类8%•三代头孢菌素类21%•头孢菌素类为使用量第1位的抗菌药物，三代头孢菌素为使用量最大的头孢菌素类，而喹诺酮类仅占到7%DataSource:IMS20101-12月IMS：IMSChina目前能够提供全国医院市场以及零售药市场的市场数据；医院入选标准：仅入选大于100张床位医院、排除中医院、排除零售药店7%7%14%38%21%喹诺酮类药所占比例已逐年下降高诱导耐药抗菌药物使用是导致“超级细菌”产生的重要原因之一随着耐药性不断产生和广泛传播，医生很多时候被迫选择碳青霉烯类药物作为这类细菌感染的治疗选择第三代头孢菌素大量使用势必导致产超广谱β内酰胺酶(ESBL，特别是肠杆菌科)细菌的出现.最终，不合理使用抗菌药物带来的后果形成恶性循环.恶性循环•NDM-1的出现是碳青霉烯类抗菌药物的滥用，特别是其仿制品的大量应用造成的。而实质上，第三代头孢菌素的滥用才是根源马小军.中国医学论坛报.2011.4.14头霉素主要品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺等抗菌谱：对包括脆弱拟杆菌在内的各种厌氧菌具有良好的抗菌活性。头孢西丁、头孢美唑相当于二代头孢+甲硝唑头孢米诺相当于三代头孢+甲硝唑对ESBLs较稳定，对Ampc酶不稳定，可作为产ESBLs菌株的治疗用药(轻、中度感染)。氧头孢烯类主要品种：拉氧头孢、氟氧头孢等抗菌谱：对厌氧菌具有较强的抗菌活性具有第三代头孢菌素类似的抗菌谱可渗入脑脊液头孢菌素的不良反应局部反应过敏反应血液系统反应肝脏毒性肾毒性神经毒性胃肠道反应双硫仑反应二重感染1.局部反应这类不良反应常与给药途径有关，头孢菌素静脉注射后可发生血栓性静脉炎，有些头孢菌素肌注后局部疼痛明显。2.过敏反应(头孢菌素皮试问题)《头孢类抗菌药物皮肤过敏试验高端论坛专家共识》--2008年《中国国家处方集》(2010年版)2.过敏反应(头孢菌素皮试问题)如果药品说明书明文规定使用前需做皮肤过敏试验则必须做；如果药品说明书上未明确规定，则需根据患者是否为过敏体质、既往药物过敏史、患者的患病严重程度等综合考虑是否进行皮肤过敏试验。必须使用原药配制皮试液，不能用青霉素皮试液代替，也不能用某一种头孢菌素配制成皮试液做所有头孢类抗菌药物的皮肤过敏试验(R1取代基侧链是主要抗原决定簇)。皮试液的浓度国、内外的差距较大，国内目前推荐的浓度为300～500μg/mL，注射量为0.1mL。2.过敏反应(头孢菌素皮试问题)头孢菌素与青霉素类存在部分交叉过敏性，概率在3％～15％，若患者以前发生过青霉素过敏性休克者，应禁用头孢菌素，若过敏反应轻微，必要时可在严密监护下，给予头孢菌素。其中青霉素类与一代头孢的交叉过敏反应发生率明显高于二代、三代和四代，因此，宜选用二、三、四代头孢，特别三、四代头孢更为安全。临床使用头孢类，必须仔细询问病人药物过敏史，不管是否进行皮试，或皮试阴性，在首次使用后的0.5～1h内应严密观察，一旦出现过敏反应征兆，应迅速处理。过敏反应是难以预测的，按规范使用药物出现的过敏反应不是医务人员的责任，但发生后处理不当或没有相应的救治措施，医院则要面临一定的法律风险。（1）免疫性溶血性贫血3.血液系统反应（2）凝血功能障碍和出血并发症（3）白细胞减少溶血性贫血机制药物或其代谢产物与红细胞膜成分发生作用,疏松或紧密地结合后,导致新抗原形成,最后发生免疫性溶血性贫血。（2）凝血功能障碍和出血并发症对维生素K有反应的低凝血酶原血症；获得性血小板功能缺陷。（2）凝血功能障碍和出血并发症对维生素K有反应的低凝血酶原血症所有的广谱头孢菌素均可因抑制肠道细菌而使维生素K的合成减少而影响凝血功能；含有甲硫四氮唑侧链结构的头孢菌素可干扰维生素K在肝脏中的羧化，进而使凝血酶原合成减少和依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的水平降低，增加出血倾向。含甲硫四氮唑侧链的药物：头孢哌酮、头孢孟多、拉氧头孢、头孢米诺等对营养不良、吸收障碍等患者宜同时补充维生素K1（2）凝血功能障碍和出血并发症诱导血小板功能障碍在7位碳原子取代基中含有-COOH基团的头孢菌素可阻抑血小板的凝聚，增加出血机会。拉氧头孢抑制血小板聚集的作用最强，可能与它的α羧基侧链有关。（3）头孢菌素所致的白细胞减少头孢菌素引起白细胞减少的发生率一般较低,而且停药后很快恢复,临床上可全无症状。尽管头孢菌素有可能引起粒细胞减少症,但大量的临床研究表明,在放、化疗相关的粒细胞减少和发热病人中,使用第三、四代头孢菌素是安全的。4.肝脏毒性多数头孢菌素大剂量使用可引起转氨酶和碱性磷酸酶、血胆红素等值的升高多为轻至中度，持续时间短，停用抗生素可恢复。头孢曲松可引起较明显的肝脏反应，如原发性胆汁郁积、胆囊泥沙样结石等，尤其在儿童多见，但停药后可恢复。5.肾毒性所有头孢菌素在大剂量应用时均有产生肾毒性的可能。偶可致血液尿素氨、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。大多表现为血尿、尿潴留、尿频尿急、急性肾炎、肾功能衰竭等。主要损伤部位是肾脏近曲小管细胞，而间质性肾炎较少见，说明头孢菌素的肾毒性主要是药物浓度依赖的，而非过敏性损伤。第三代头孢菌素肾毒性减少，但头孢他