止吐药

第二节止吐药antiemetics•人体的本能–将食入胃内的有害物质排除，–保护人体•频繁、剧烈的呕吐–妨碍饮食，导致失水，电解质–紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍–发生食管贲门黏膜裂伤等并发症呕吐的医学知识呕吐的对症治疗•某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗–妊娠–癌症病人的放射治疗–癌症病人的药物治疗止吐药分类•根据受体选择性的分类：•1.多巴胺受体拮抗剂•2.乙酰胆碱受体拮抗剂•3.组胺H1受体拮抗剂•4.5-HT3受体拮抗剂•5.神经激肽（neurokinin1，NK1）受体拮抗剂。一、5-HT3受体拮抗剂•影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道•特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射其它止吐药•组胺受体，乙酰胆碱受体，多巴胺受体--在体内的分布广泛--生理作用较复杂•许多这些受体的药物兼有其它用途--氢溴东莨菪碱、氯丙嗪（已学习）--甲氧普胺、多潘立酮在促动力药中介绍代表性药物：昂丹司琼ondansetron化学名：2，3-二氢-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-4(1H)-咔唑酮9-methyl-3-[（2-methylimidazol-1-yl）methyl]-2，3-dihydro-1H-carbazol-4-one）光学活性•咔唑环上3位碳具有手性•其R构型的活性较大•临床上使用外消旋体•现光学活性的（R）体正在作为新药申报应用•对抗呕吐--癌症化学治疗和放射治疗引起的--手术后的•现已在世界各国得到广泛应用昂丹司琼的代谢•口服后吸收迅速，分布广泛，生物利用度为60%，半衰期约为3h•主要自肝脏代谢，50%以上以原形自尿排出•尿中代谢产物主要为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物，也有少量苯环羟基化和氮去甲基代谢物。昂丹司琼的合成其它5-HT3受体拮抗剂具有抗精神病作用的曼尼希碱咔唑酮曼尼希碱昂丹司琼格拉司琼帕洛司琼ondansetrogranisetronpalonosetron其它5-HT3受体拮抗剂托烷司琼阿洛司琼阿扎司琼tropisetronalosetronazasetron5-HT3受体拮抗剂的构效关系二、NK1受体拮抗剂（NK1receptorantagonists）•神经激肽（neurokinin，NK）家族包含P物质、神经激肽A和神经激肽B•SP是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性•神经激肽受体可分为三种，即NK1受体、NK2受体、NK3受体•SP兴奋NK1受体引起恶心、呕吐•NK1受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。阿瑞匹坦aprepitant化学名:5-[2（R）-[1（R）-[3，5-二（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3（S）-（4-氟苯基）吗啉-4-基甲基]-3，4-二氢-2H-1，2，4-三唑-3-酮（5-[2（R）-[1（R）-[3，5-bis（trifluoromethyl）phenyl]ethoxy]-3（S）-（4-fluorophenyl）morpholin-4-ylmethyl]-3，4-dihydro-2H-1，2，4-triazol-3-one）阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达60%～65%。主要在肝脏代谢。阿瑞匹坦是CYP3A4的中度抑制剂，会增加经CYP3A4代谢药物的血药浓度，不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；与抗肿瘤药多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、异环磷酰胺、伊马替尼、长春瑞滨、长春碱、长春新碱等并用要注意。阿瑞匹坦是CYP2C9的诱导剂，会导致一些经此酶代谢的药物血药浓度降低，如雌激素、华法林、甲苯磺丁脲、帕罗西汀等。奈妥匹坦netupitant马罗匹坦maropitant维替匹坦vestipitant卡索匹坦casopitant贝非匹坦befetupitant第三节促胃动力药prokinetics简介•促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物•用于治疗胃肠道动力障碍的疾病--如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等--大都是常见病主要药物•甲氧氯普安（多巴胺D2受体拮抗剂）•多潘立酮（外周性多巴胺D2受体拮抗剂）•西沙必利（通过乙酰胆碱起作用）•抗生素类的红霉素等一、多巴胺D2受体拮抗剂（DopamineD2ReceptorAntagonists）多潘立酮domperidone化学名：5-氯-1-[1-[3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]4-哌啶]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮（5-chloro-1-[1-[3-（2，3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl）propyl]-4-piperidinyl]-2，3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one）结构特点•苯并咪唑的衍生物作用特点•较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂--可促进胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空--增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩--也能增强食道的蠕动和食道下端括约肌的张力•对小肠和结肠平滑肌无明显作用代谢•口服吸收迅速，生物利用度约为15%，半衰期约为8h•主要经肝脏CYP3A4酶代谢•代谢产物无活性与甲氧普胺比较•本品的极性较大，不能透过血脑屏障•较少甲氧普胺的中枢神经系统的副作用（椎体外系症状）•止吐活性较甲氧普胺小治疗适应症•治疗适应症与甲氧普胺相似•用于促进胃动力及止吐•对反流病效果也不佳盐酸伊托必利itopridehydrochloride化学名：N-[4-[2-（二甲胺基）乙氧基]苯甲基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐（N-[[4-（2-dimethylaminoethoxy）phenyl]methyl]-3，4-dimethoxy-benzamidehydrochloride）作用特点•多巴胺D2受体阻断和乙酰胆碱酯酶抑制双重活性•通过对D2受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对乙酰胆碱酯酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解•增强胃、十二指肠收缩力，加速胃排空，并有止吐作用盐酸伊托必利的代谢•经肝脏黄素单氧化酶途径代谢•二甲氨基发生N-去甲基、脱氨基和N-氧化反应。其中，N-氧化物为主要的代谢终产物，对多巴胺受体具有较弱的阻滞作用。•依托必利不经肝脏细胞色素P450代谢，故与其他药物相互作用小盐酸伊托必利的合成二、5-HT4受体激动剂（5-HT4receptorantagonist）在甲氧氯普胺的结构改造中，通过改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基，得到了一些新的苯甲酰胺类化合物，如氯波比利（clebopride）、达佐必利（dazopride）、西沙必利（cisapride）、阿立必利lizapride）、西尼必利（cilitapride）等。其中几个已用于临床，但在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过甲氧氯普胺。西沙必利cisapride替加色罗tegaserod普卡必利prucalopride莫沙必利口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经CYP3A4酶代谢。主要代谢产物脱-4-氟-苄基莫沙必利具有5-HT3受体拮抗作用。mosapride主要经尿液和粪便排泄，在尿中原形药仅0.1%，脱-4-氟苄基莫沙必利为7.0%.莫沙必利mosapride西沙必利Cisapride结构特点:•苯甲酰胺的衍生物•顺式异构体--分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧--4个异构体中的两个（两个反式）光学活性：•哌啶环上的碳原子（C-3，C-4）均有手性•有四个光学异构体•药用其顺式的两个外消旋体学习内容•西沙比利•多潘立酮