常用静脉麻醉药物的药理学特性与输注控制

常用静脉麻醉药物的药理学特性与输注控制张兴安广州军区广州总医院麻醉科随着计算机技术的发展，人们对静脉麻醉自动给药系统的兴趣增加，它以单片微机辅助输注系统按药代学参数给药、通过调节血浆或效应室浓度控制麻醉深度，能使麻醉维持和镇静更加容易调整。这种静脉麻醉给药的方法和概念已得到广泛认同。但并非所有的药物均适用于静脉麻醉控制技术，要达到满意的临床效果，根据药理学特性选择适宜的药物和合理应用至关重要。1.异丙酚异丙酚常用于麻醉诱导、维持、门诊非住院病人和小儿麻醉等。异丙酚的效应室平衡速度较快，起效迅速，静脉注射后从脑和其它高灌注组织进入肌肉等低灌注组织，血药浓度下降。异丙酚在肝脏代谢，半衰期0.5～1.5h。药效学研究证实异丙酚血浆与效应室平衡速率常数(Ke0)0.291～0.456·min-1，单次静脉给药后1.7min即达到峰效应。异丙酚麻醉时输注速率75～200μg-1·kg-1·min-1，血药浓度2～6μg·min-1。异丙酚镇静时25～100μg-1·kg-1·min-1，目标血药浓度0.5～1.5μg·min-1，50%意识消失的血药浓度（EC50）2.3μg·min-1。异丙酚长时间持续给药对输注时间相关半衰期影响小，输注3h输注时间相关半衰期＜25min，长时间输注时血药浓度降低一半的时间变化不大，输注时间对术后恢复无明显影响，可能与异丙酚药物代谢与清除迅速有关（见图1）[1]。麻醉恢复与异丙酚Ke0、分布、清除速率、K21等有关，靶控输注时按手术进程调整血浆浓度术毕病人即可唤醒，麻醉过程控制平稳。影响异丙酚临床应用的主要因素有年龄、体重、机体状况、手术类型与合并用药等。有报道[2,3]恒速输注异丙酚，EEG爆发抑制时停止给药，发现与其它年龄组相比，＞60岁年龄组意识消失时间短，用药量小，老年人对异丙酚的敏感性增加，25岁、50岁、75岁意识消失EC50值分别为2.56、2.26和1.75µg·ml-1，意识恢复的EC50值分别为1.76、1.45和1.11µg·ml-1，老年病人对异丙酚的催眠和EEG效应比青年人更敏感，麻醉用药量应减少。联合用药时由于药物相互作用使异丙酚用量减少，比较对瑞芬太尼和芬太尼对异丙酚静脉麻醉作用的影响，发现复合瑞芬太尼、芬太尼能抑制麻醉诱导后、气管插管和切皮后血压、心率变化，异丙酚用量可分别降低32.8%、24.0%，以瑞芬太尼作用明显[4]。2咪唑安定咪唑安定消除半衰期1～4h，效应室平衡时间稍慢（0.9～5.6min），蛋白质结合率很高（96%～98%），单次给药后咪唑安定从脑迅速分布到无作用的部位并被肝脏微粒体酶氧化系统代谢。作用时间短，给予咪唑安定4h后，神经系统可完全恢复正常。咪唑安定的输注时间相关半衰期随输注时间的增加无明显延长，可用于静脉麻醉靶控输注和持续给药用于ICU镇静。Zomorodi等[5]对冠状动脉搭桥患者术后靶控输注舒芬太尼镇痛和咪唑安定镇静，镇静评分5分，应用气相色谱-质谱分析技术测定动脉血血浆咪唑安定和1-羟基咪唑安定血药浓度，他们认为咪唑安定符合三室模型，个体间差异和预见性与其它静脉麻醉相似。V1=32.2l,V2=53l,V3=245l,Cl1=0.43l/min,Cl2=0.56l/min,Cl3=0.39l/min,清除半衰期为15h，绝对预期误差中值（MDAPE）为25%，偏差1.4%。3氯胺酮氯胺酮有遗忘作用，镇痛效能强，毒性较低，蛋白结合率低，脂溶性高，可迅速通过血脑屏障。在机体分布广泛，表观分布溶积100～400L，中央室分布容积20～100L。机体消除氯胺酮的能力强，总清除率1～1.6L/min，使其半率期较短，t1/2β2.5～3.1h。静脉注射后立即达到峰值，静脉注射氯胺酮2.2mg/kg，10～15min后血药浓度降至1μg/ml（最低有效浓度为0.65～1.3μg/ml）。张兴安等[6]采用靶控输注异丙酚及复合不同氯胺酮血药浓度全静脉麻醉，发现与单用异丙酚相比，随着氯胺酮血药浓度的增加，复合异丙酚用量减少约15%～40%，但氯胺酮血药浓度0.80mg/L时停药至睁眼时间明显延长，认为临床应用异丙酚复合氯胺酮目标靶浓度0.40mg/L～0.60mg/L较为理想。4利多卡因利多卡因进入血液后便开始向血管外弥散至细胞外间隙，t1/2α2～10min，t1/2β1.5～2h，蛋白结合率为60～80%，进入血浆的药物部分与血浆蛋白结合而暂时失去药理活性。利多卡因可与其它静脉麻醉药或吸入麻醉药复合应用。它具有以下优点：①麻醉与镇痛效能比普鲁卡因强；②抗心律失常作用较好；③对脑与其他器官具有保护作用，也可用于神经性疼痛的治疗。张兴安等[7]分别采用Schnider和Tackly报告的参数靶控输注利多卡因（2.5～7μg/ml）、异丙酚（3～5μg/ml），发现麻醉诱导后心率、平均动脉压稍降，气管插管与切皮后轻度升高，术毕睁眼时利多卡因与异丙酚的血药浓度分别是（1.86±0.39）µg/ml和（1.33±0.52）µg/ml，麻醉恢复平稳，认为应用Schnider报告的参数利多卡因血药浓度控制较为准确。另一组研究[8]证实利多卡因血药浓度在1.25～4.3μg/ml时，睫毛反射消失的异丙酚Cp50下降42.1%，在该实验观察的浓度范围内（利多卡因血药浓度0～4.3μg/ml，异丙酚血药浓度0～5μg/ml），意识消失的异丙酚的Cp50与利多卡因血药浓度呈线性关系。下表为不同时间段恒速输注利多卡因的给药速率。不同时间段（min）利多卡因给药速率表（mg/（kg·min））目标浓度负荷剂量0-55-1010-2020-3030-6060-9090-3μg/ml0.303mg/kg0.1940.1320.0910.0720.0650.0650.0654μg/ml0.404mg/kg0.2590.1760.1220.0960.0870.0860.0865μg/ml0.505mg/kg0.3240.2210.1520.1200.1090.1080.1086μg/ml0.606mg/kg0.3890.2650.1830.1440.1310.1290.1295依托咪酯依托咪酯，通过作用于GABA受体阻滞突触间的传递、抑制网状激活系统产生催眠作用，作用时间短，麻醉效能强，安全范围大（LD50/ED5026.0），与血浆蛋白结合率达93.7%，稳态时分布容积2.5～4.5L/kg，初始分布半衰期约2.8min，二次分布半衰期28.7min，清除半衰期2.9～5.3h。单次静脉注射后依托咪酯迅速通过血脑屏障，给药后1min达高峰，迅速起效。依托咪酯分布容积（Vd）大，单次静脉注射后依托咪酯从脑组织重新分布至其它组织，使病人清醒迅速。依托咪酯在肝内被迅速水解为羧酸酯，清除半衰期短，输注时间相关半衰期随输注时间延长增加较少。6阿片类药物常用的阿片类药包括芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼，起效较快，停药后作用消失也快，阿片类药有镇痛和减少全身麻醉药用量的作用。阿片类药安全范围较大，也可采用负荷剂量加持续恒速输注的方法给药。6·1芬太尼(fentanyl)王若松等[9]对2组成年病人应用微机控制输液泵进行异丙酚和芬太尼静脉麻醉诱导与维持，异丙酚和芬太尼效应室目标浓度分别为4µg/ml、2ng/mL。第一组8例，芬太尼应用ShaferSL报告的药动学参数。第二组9例，芬太尼采用Glass报告的药动学参数。芬太尼目标浓度为2ng/ml，0～120min芬太尼血药浓度情况见下表。从表中可见第一组芬太尼血药浓度偏低，第二组血药浓度上升并接近目标值，临床宜选用Glass报告的药动学参数。靶控输注芬太尼血浆药物浓度(ng/ml)预测值(Cp)与实测值(Cm)时间（min）102030456090120一组二组Cp2.002.002.002.002.002.002.00Cm1.3±0.41.2±0.61.1±0.21.3±0.51.3±0.41.4±0.61.5±0.5Cp2.002.002.002.002.002.002.00Cm1.8±1.81.6±0.81.5±0.81.6±0.41.7±0.52.0±1.71.8±0.56·2瑞芬太尼(remifentanil)瑞芬太尼为μ受体激动药，可被组织和血液中的非特异性酯酶迅速进行不饱和代谢，终未半衰期8～20min，药动学个体差异较小，不受性别、年龄、肥胖以及肝肾功能的影响。持续输注后半衰期不受输注时间长短的影响，起效迅速、镇痛效果好，可控性好，是理想的静脉麻醉控制药物。为研究国人瑞芬太尼临床药动学,选择24例异丙酚复合瑞芬太尼全麻手术患者，瑞芬太尼注药速度分别为0.50、0.75和1.00g·kg-1·min-1，取血检测瑞芬太尼血药浓度并计算药动学参数。发现瑞芬太尼符合二室模型：t1/2α4.45±1.18min，t1/2β20.14±10.13min，V10.07±0.03L/kg，V0.18±0.12L/kg，CL33.81±23.01ml·min-1.·kg-1，AUC(0～∞)232.36±76.58；AUC(0~∞)、V、T1/2β和CL变异系数分别为33%、67%、51%和68%。认为不同输注速率对瑞芬太尼药动学无明显影响，但个体差异较大，应注意个体化给药[10]。另一组报道[11]选择神经外科择期手术病人靶控输注异丙酚（2～4mg/L）复合瑞芬太尼（2～5μg/L）全静脉麻醉，发现麻醉恢复时病人苏醒较快,舒适，无呼吸再抑制现象,对气管导管耐受性好。6·3舒芬太尼(Sufentanil)舒芬太尼为选择性μ阿片受体激动剂，脂溶性极强,其药动学变化与芬太尼相似。在肝和小肠内代谢。舒芬太尼适用于心血管、神经外科手术以及产科和术后镇痛，有静脉和硬膜外等多种给药方法。对择期手术病人靶控输注异丙酚瑞芬太尼(3～4µg/L)或舒芬太尼(0.4～0.6µg/L)，舒芬太尼选用Gepts参数，均能达到满意的麻醉效果，但复合瑞芬太尼时恢复透彻，复合舒芬太尼时恢复较平稳。另一组病人用于研究开胸手术舒芬太尼术后静脉自控镇痛的药效学，证实VAS＜3分时舒芬太尼半数有效血药浓度EC500.28ng/ml，舒芬太尼负荷量8µg、持续量5µg/h、PCA4µg/次用于开胸手术术后静脉自控镇痛安全有效[12,13]。总之，熟知药物的药理学特性并合理配伍应用可提高静脉麻醉控制水平，但一种药物可能有多种文献报道的药代学参数，究竟哪一种参数适合应用于我们的研究人群？当然，最直接的方法是确定我们的研究人群的药代学，这方面已有较多的报道，尤其对异丙酚研究较多，但耗时、费力、代价昂贵。在临床工作中我们可利用静脉麻醉药物的参数预测药物效应，并与观察的实际药物效应相比较，选择出药代学参数的预测效应与临床观察的效应差异最小者，可用于实际工作。输注时间（hours）图1不同静脉麻醉药物的输注时间相关半衰期