第三十九章 四环素类与氯霉素类

第三十九章四环素类与氯霉素类第一节四环素类•天然品四环素（tetracycline）、土霉素•（tetramycin）、金霉素（chlortetracycline）•半合成品多西环素（doxycycline，强力霉素、•脱氧土霉素）、米诺环素（minocycline，二•甲胺四环素）、美他环素（methacycline，甲•烯土霉素）•性状酸性中稳定，抗菌力↑，碱性中破环，抗菌力↓•口服可吸收但不规则，且吸收量有限（剂量＞0.5g/次时，血药浓度并不随剂量增加而提高）；•能与多价阳离子如Ca2+、Mg2+、Al3+、Be3+、Fe2+等起络合作用，因而含这些离子的药物和食物均可妨碍其吸收。饭后服药，血液浓度比空腹↓50%。铁剂使其吸收率↓40~90%，故需合用两药时，应间隔3h。碱性环境影响吸收。吸收天然品•体内过程•广泛分布于各组织中，并能与Ca2+络合沉积于骨及牙组织内。它们与血浆蛋白结合率约为20%~30%，因此四环素容易渗入胸腔、腹腔、胎儿循环及乳汁中，但不易透过血脑屏障，脑脊液中的药物浓度一般仅为血药浓度的1/10。•主要原形经肾排出泌尿道•小部分经胆汁排泄胆道分布排泄有利于抗感染为血药浓度的10~20倍•多西环素脂溶性高，口服吸收快而完全，吸收受食物影响较小，但仍受金属离子的干扰，需分开服用。分布广，脑脊液中浓度也较高。大部分经胆汁排入肠道又可再吸收，经肾小管时也可再吸收，因此t1/2长达20h，有效血药浓度可维持24h以上。一般细菌性感染每日服药一次即可。小部分从肾排泄。肾功能不全时仍可使用。米诺环素经肾排出，排泄慢，t1/2可达10~23h。半合成品•抗菌谱广•抗多数G+、G-菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体、放线菌、阿米巴原虫等G+的肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌及部分葡萄球菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌等；对G-菌的脑膜炎球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、巴氏杆菌属、布氏杆菌等及某些厌氧菌（如拟杆菌、梭形杆菌）都有效。•机制通过与核糖体30s亚基结合，阻止肽链的延伸，抑制细菌蛋白质合成。药物尚可改变细菌细胞膜通透性，导致菌体内核苷酸及其他重要成分外漏，从而抑制细菌DNA复制。快速抑菌剂•耐药性长期应用细菌可产生耐药性。一旦产生，天然品间有交叉耐药性，与半合成品间无交叉主要是通过耐药质粒介导，诱导其它敏感菌转为耐药菌，耐药菌的细胞膜可使抗生素摄入减少而排出增加。•用途•立克次体（流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、恙虫病）、支原体（支原体肺炎）、衣原体（沙眼、性病淋巴肉芽肿、鹦鹉热、肺炎）感染的首选药•其他敏感病原体的各种感染及混合感染•使用本类药物时首选多西环素•不良反应•口服胃肠道反应•1．局部刺激症状•i.m.i.v.—V炎•i.v.gtt.应防止漏出血管外•二重感染•2．长期用药•维生素B、K缺乏恶、呕、上腹不适、腹胀、腹泻等，与食物同服可减轻。•二重感染正常人口腔、鼻咽、肠道等都有微生物寄生，菌群间维持平衡的共生状态。广谱抗生素长期应用，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内生长繁殖，造成二重感染，又称菌群交替症。•常见的二重感染有：•①鹅口疮、肠炎白色念珠菌感染•抗真菌药治疗•②假膜性肠炎葡萄球菌或厌氧难辨梭菌所致•万古霉素或甲硝唑治疗•3．影响骨、牙生长四环素类能与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结合，可致牙齿黄染及釉质发育不全，四环素较土霉素明显；并可抑制婴幼儿骨骼生长。孕妇、哺乳妇和学龄前儿童（8岁以下）禁用•4．其他长期大量口服或静滴四环素（＞1~2g/d）可引起肝损害。孕妇及肾功能不全尤其易发生。也能加剧原有的肾功能不全，影响氨基酸代谢而增加氮质血症。此外，四环素类抗生素还可引起药热和皮疹、血管神经性水肿等过敏反应第二节氯霉素类•氯霉素（chloramphenicol）•又名左霉素，是1947年从委内瑞拉链丝菌的培养液中提取，现已能人工合成。化学性质稳定。•抗菌谱广•对G+菌作用＜青霉素和四环素•对G-菌强特别对伤寒、副伤寒杆菌作用最强，对流感杆菌、百日咳杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌作用亦较强•对立克次体、支原体、衣原体和螺旋体也有效。机制与细菌核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制蛋白质合成。快速抑菌剂•耐药性产生较慢，可能是通过基因突变而产生的，但可自动消失。细菌也可以通过R因子的转移而获得耐药性，获得R因子的细菌能产生氯霉素乙酰转移酶使氯霉素灭活。其中以大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌等较为多见，伤寒杆菌及葡萄球菌较少见•体内过程•口服易吸收•易透过血脑屏障，尤炎症时—利于治疗流脑•主要在肝中与葡萄糖醛酸相结合而失效•———肝功能不全时慎用•小部分原形经肾排泄——利于泌尿系统抗感染（5%~15%）•临床应用•伤寒、副伤寒首选药•其他敏感菌所致的严重感染氯霉素曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后因对造血系统有严重不良反应，故对其临床应用现已做出严格控制•不良反应•1．抑制骨髓造血机能（主要不良反应）•表现形式有二：一为可逆性骨髓抑制，表现为白细胞减少，血小板减少，与剂量和疗程有关。一旦发现，应及时停药，可以恢复；二是不可逆的再生障碍性贫血，虽然少见（1/2~4万），但死亡率高（可达50%），与剂量疗程无关，可能是药物变态反应所致。妇女、儿童及肝肾功能不全者发生率偏高。•为了防止造血系统的毒性反应，应注意：①控制适应证，避免滥用；②应用过程中应勤查血象，发现异常随即停药；③剂量≯1g/日，疗程不宜过长（≯5~7天）；④避免反复用药。•2．灰婴综合征早产儿、新生儿肝发育不全，缺乏葡萄糖醛酸转移酶，故氯霉素与葡萄糖醛酸结合力低，加之肾排泄功能低下，易引起氯霉素蓄积中毒。表现为腹胀、吐奶、呼吸不规则、面色灰紫、循环衰竭等。出现症状后约40%患者在2-3天内死亡。•早产儿及出生2W以下新生儿应避免使用•新生儿必须应用时≯25mg/(kg·d)•3．其他胃肠道反应•二重感染•过敏反应如皮疹、血管神经性水肿等•中毒性精神病•偶视N炎、视力障碍→视N萎缩、失明•应用注意•1．开始治疗前应检查血象（白细胞分类及网织细胞计数），随后每48h再查一次，治疗结束还要定期检查血象，一旦出现异常，应立即停药。2．氯霉素治疗时，对用口服降血糖药的糖尿病患者或服抗凝血药者，尤其是老年人，应分别检测血糖及凝血酶原时间，以防药效及毒性增强。（氯霉素为强效肝药酶抑制剂）•3．对肝肾功能不良，G-6-PD缺陷者、婴儿、孕妇、乳妇应慎用。4．用药时间不宜过长，一般不超过二周，能达到防止感染复发即可，避免重复疗程。•甲砜霉素（thiamphenicol）•本品供口服，抗菌谱与氯霉素近似，主要用于伤寒、副伤寒及其它沙门菌感染，也用于其它敏感菌所致呼吸道、胆道感染。骨髓抑制较氯霉素轻。未见致死的再障、灰婴综合征的报道。教学病例•1．男，40岁，慢性肾炎合并胆囊炎，宜选用•A．磺胺嘧啶B．头孢唑啉C．多西环素D．庆大霉素E．多粘菌素B•2．男，50岁，持续高热，剧烈头痛入院，入院后用青霉素、链霉素治疗三天，无明显效果，发病第5天于胸、肩、背等处发现直径2~4mm的圆形鲜红色丘疹，但面部无疹，出疹后病人谵妄、昏迷。其内衣有蚤、虮，外裴氏试验于发病后10天效价为1:400，宜选用何药治疗？•3．男性，30岁，患斑疹伤寒应选用什么药物治疗？•4．女性，7岁，牙齿黄染，因自小反复患上呼吸道感染经常服某类抗菌药所致，这类药是什么药？•5．某男，因伤寒服用氯霉素，一周后查血象发现有严重贫血和白细胞、血小板减少，这种现象发生的原因是什么？使用时应注意什么？