4-简要-乳腺癌新辅助化疗

乳腺癌新辅助化疗广西医科大学附属肿瘤医院世界乳腺癌新辅助化疗鼻组GabrielHortobagyi,MD（加布里埃尔.霍尔托巴吉博士）ProfessorofMedicineNellieB.ConnallyChairinBreastCancerChairman,DepartmentofBreastMedicalOncologyDirector,MultidisciplinaryBreastCancerResearchProgram曾任国际乳腺疾病协会主席1976年开始供职于美国MDAnderson肿瘤中心，毕生从事乳腺癌化疗和内科治疗的研究。1997年Brinker国际临床研究奖1997外科协会奖章PeterFreyer奖章（冰岛）1999年获得Vermeille奖章纲要新辅助化疗的含义新辅助化疗的意义新辅助化疗的依据新辅助化疗的优点新辅助化疗的缺点新辅助化疗禁忌症新辅助化疗适应症新辅助化疗的实践新辅助化疗的展望新辅助化疗含义（neo-chemotherapy）（primarychemotherapy,inductionchemotherapypreoperativechemotherapy）未发现远处转移在局部治疗前进行的化疗（初始化疗或诱导化疗或术前化疗）新辅助化疗意义乳腺癌是一种全身性疾病手术和放疗均为局部治疗治疗失败的原因为肿瘤远处转移缩小病灶，争取手术，希望治愈。治疗失败的原因为肿瘤远处转移手术后复发和转移传统的乳腺癌综合治疗将化疗推迟了1~4个月将致使肿瘤细胞倍增约5次，肿瘤负荷增加约2个对数值，产生突变的耐药细胞的危险性增加5%~95%。新辅助化疗依据实验研究发现肿瘤≥2cm，腋窝淋巴结转移危险性60%，远处转移危险性50%；C3H乳腺癌模型中，原发灶切除24小时后，转移灶生长加速；肿瘤体积越大，耐药细胞数越多。新辅助化疗优点NCT可缩小肿瘤，增加保乳手术的机会；NCT可降低临床分期和/或病理分期；NCT可消灭或抑制微转移灶,防止或降低术后复发、转移,提高患者的生存率和生存时间；NCT可作为直接的抗癌药物体内药敏实验；NCT可防止耐药细胞株的形成；新辅助化疗缺点若NCT无效,由于手术治疗时间的推延,可使某些原本可经手术切除的肿瘤变为不能切除。可使肿瘤的真正病理分期变得模糊不清,而影响肿瘤的临床分期、治疗以及疗效的评价。戏剧般的临床反应可能会造成某些预后因素信息的丢失,如淋巴结状况与肿瘤大小,有可能导致治疗不当,如施行并不合适的保守治疗,或使某些不适合保守手术治疗的患者接受了保守手术治疗。新辅助化疗缺点NCT仅能使部分患者的长期OS和RFS或DFS延长。对LABC患者，NCT治疗降期后行保乳术后，随着术后时间的延长，局部复发率有可能增高。新辅助化疗禁忌症新辅助化疗适应症术前新辅助化疗方面NCCN2007年在2006年上所做的修改指南认为列为术后辅助治疗的方案同样可以用于术前新辅助治疗。在辅助治疗中对于HER2阳性的病人加上trastuzumab可以增加疗效。不少术前化疗方案正在研究中。术前的新辅助治疗慢慢成为热点!说明：基本按照NCCN相对2.2006旧版的2007.1新版的SummaryoftheBreastCancerGuidelinesUpdates翻译而来新辅助化疗的实践新辅助化疗方案新辅助化疗疗程新辅助化疗具体应用新辅助化疗注意事项新辅助化疗方案新辅助化疗方案新辅助化疗方案新辅助化疗方案新辅助化疗注意事项新辅助化疗疗程4－6周期新辅助化疗具体应用乳腺癌单药疗效乳腺癌经典新辅助化疗方案乳腺癌常用新辅助化疗方案乳腺癌单药化疗有效率First-LineSecond-Line环磷酰胺22-34%25%甲氨喋呤23-34%18%氟尿嘧啶10-26%10-22%阿霉素40-50%32-36%表阿霉素52-68%~28%紫杉醇29-63%19-57%多西紫杉醇47-65%39-58%卡培他滨~25%20-27%吉西他滨23-37%13-41%去甲长春花碱40-44%17-36%曲妥珠单抗15-44%41-56%确定新辅助化疗方案的经典临床试验NSABPB-18TAX301NSABPB-27NSABPB-18（蒽环类－阿霉素－新辅助化疗乳腺癌的随机研究）1988年10月17日至1993年4月30日。1523例I－Ⅱ期（T1-3、N0-1、M0）乳腺癌患者。新辅助化疗方案AC=阿霉素60mg/m2,D1、环磷酰胺600mg/m2,D1NSABPB-18方案ACx4手术手术ACx4I~Ⅱ期BCFisherB,etal.Effectofpreoperativechemotherapyontheoutcomeofwomenwithoperablebreastcancer.JClinOncol,1998,16(8):2672-2685.NSABPB-185年、9年随访结果5年随访的结果新辅助化疗组cCR36%，cPR44%，pCR26%。（1）两组的DFS和OS没有显著性差别。（2）cCR与cPR和cNR比DFS明显提高，但OS提高不显著。腋淋巴结阴性的比例（87%）显著高于术后化疗组。（3）pCR的患者中，DFS和OS与pINV、cPR和cNR相比都有显著的提高。9年随访的结果（1）cCR与cPR和cNR的患者，其总生存率、无疾病生存率和无复发生存率的差异都具有统计学意义（OS：P=0.005；DFS：P=0.0008；RFS：P=0.0002），（2）pCR的预后最好，NR最差。NSABPB-18结论（1）临床I期和Ⅱ期的乳腺癌患者，术前化疗与术后化疗同样有效。（2）术前化疗能增加保乳手术的机会。（3）术前化疗达pCR的患者能显著提高DFS和OS。（4）肿瘤对术前化疗的反应可以用作预测患者预后的指标。TAX301方案（紫杉类－泰素帝－新辅助化疗乳腺癌的随机研究）1988年10月17日至1993年4月30日。162例局部晚期（T3，T4或N2）乳腺癌患者新辅助化疗方案CVAP=环磷酰胺1000mg/m2、阿霉素50mg/m2、长春新碱1.5mg/m2、氢化可的松40mg×5天)TAT=多西紫杉醇100mg/m2TAX301方案TATx4局部晚期的乳腺癌患者随机化TATx4CVAPx4所有化疗无效的患者，接受4个周期的TAT化疗CVAPx4有效无效N=102N=1452003年第26届圣安东尼奥乳腺癌大会HutcheonetalTAX30165个月随访结果在接受8周期化疗患者中，结果发现：TAT组与CVAP组临床有效率分别为94%、64%(p=0.001)，病理CR率分别为34％、16%(P＝0.04)。中位随访67月，TAT组与CVAP组的生存率分别为93%、78%(P＝0.04)，死亡病例数分别为4例、12例。TAX301---结论该研究第1次证明了加TAT新辅助化疗可显著提高病理CR率。证明了加TAT新辅助化疗可显著提高5年生存率！NSABPB-27（蒽环类＋紫杉类－AC-TXT-新辅助化疗乳腺癌的随机研究）1995年~2000年，2411例可手术的乳腺癌患者纳入研究，研究将患者随机分为3组。术前AC×4→手术(GroupI)术前AC×4→T×4→手术(GroupII),术前AC×4→手术→术后T×4(GroupIII).新辅助化疗方案TXT=多西紫杉醇100mg/m2AC=阿霉素60mg/m2、环磷酰胺600mg/m2NSABPB-27方案TXTx4ACx4手术BearHD,AndersonSJClinOncol.2006May1;24(13):2019-27.Epub2006AprpCRGroupI12.8%;II26.1%;III14.3%各治疗组间OS（P=.53-.56）和DFS（P=.06）没有区别。GroupII较GroupI减少RFS。GroupII/III较GroupI显著减少局部复发，（P=.0014）pCRvsNon-pCR:显著改善DFS和OS,P=.0001。无论那一个治疗组，pCR的DFS都显著优于Non-pCR,P.00000001淋巴结状态可以预测DFS和OS，且与治疗后是否pCR无关。NSABPB-2768.5个月随访结果NSABPB-27结论新辅助化疗获得pCR的患者，其DFS（HR为0.45，P0.01）和OS（HR为0.33，P0.001）明显延长。新辅助化疗方案的选择应以获得更高的pCR为目标！乳腺癌常用新辅助化疗方案确定原则国外常用新辅助化疗方案国内常用新辅助化疗方案乳腺癌常用新辅助化疗方案确定原则紫杉类优于蒽环类紫杉类和蒽环类序贯为优紫杉类和蒽环类周疗法优于3周疗法紫杉类和蒽环类剂量密集疗法为优紫杉类药物在乳腺癌新辅助化疗中的作用对高危乳腺癌，特别是ER－且有淋巴结转移的病人，可考虑使用含紫杉醇的联合方案。依据BCIRG001初步试验结果，对腋窝淋巴结转移1～3枚的患者，DAC方案显著优于FAC方案。紫杉类疗效优于蒽环类多西紫杉醇vs阿霉素方案多西紫杉醇阿霉素p治疗人数161165—剂量100mg/m275g/m2—有效率47.8%33.3%0.008肿瘤无进展时间26周21周NS中位生存期15月14月NSChanS..The303StudyGroupJClinOncol.1999Aug;17(8):2341C9344B28C9741BCIRG001N3170306020051491Medianfollow-up69months65months36months33monthsTaxanePaclitaxelPaclitaxelPaclitaxelDocetaxelComparisonACvsAC--Pevery3weeksACvsAC--Pevery3weeksAC--PorA--P--Cevery3weeksvsAC--PorA--P--Cevery2weeksDACvsFACevery3weeksSuperiorArmAC--PAC--PAC--PorA--P--Cevery2weeksDACDFSHazardRatio0.83(P=.0098)0.83(P=0.008)0.74(P=.01)0.68(P=.0002)DeathHazardRatio0.82(P=.0098)NS0.69(P=.013)0.76(P=.049)A,doxorubicin;C,cyclophosphamide;D,docetaxel;F,5-fluorouracil;P,paclitaxel;DFS,disease-freesurvival;NS,notsignificant.PvaluesbaseduponCoxmodel.紫杉类在乳腺癌辅助治疗中的地位紫杉类和蒽环类序贯为优紫杉类和蒽环类序贯应用有更高的病理缓解率（24%pCR和30%的淋巴结转阴）MintonSE,,etal:sequentialdoxorubicinanddocetaxelBreastCancerResTreat,2001,69:300(abstr514).紫杉类和蒽环类剂量密集方案为优紫杉醇与蒽环类药的剂量密集方案优于传统的3周方案。剂量密集疗法有较高的pCR率。UntchM,,etal:Dose-densesequentialepirubicin-paclitaxelProcAmSocClinOncol,2002,21:34a(abstr133)紫杉类和蒽环类周疗法为优紫杉类和蒽环类周疗法优于3周疗法（pCR率28%比13.7%）GreenMC,etal:Weekly(wkly)paclitaxel(P)followedbyFAC.ProcAmSocClinOncol,2002,21:35a国内常用新辅助化疗方案北京上海天津其他欧阳涛北京大学临床肿瘤学院C