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心内科药物临床试验体会齐鲁医院心内科黎莉新药的定义•是指未曾在中国境内上市销售的药物•即国内或者国外药品生产企业第一次在中国销售的药物，包括不同生产企业生产的相同品种•创新药—新的化合物实体和仅在国外上市的药品新药临床试验•I期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。是在人体上进行新药研究的起始期，为制定给药方案提供依据人体耐受性试验(tolerance)临床药代动力学试验(pharmacokinetics)新药临床试验•II期临床试验随机盲法对照临床试验，初步评价新药有效性、安全性、推荐临床给药剂量•III期临床试验遵循随机对照原则，扩大的多中心临床试验，进一步评价新药的有效性、安全性•IV期临床试验新药上市后再评价，在扩大人群广泛使用条件下考察疗效和不良反应几个要素•研究者•研究队伍（PI、研究者、QA、药物管理员）•研究方案（可行性、研究对象、知情同意）•标准操作规程（SOP）•研究资料（原始资料、CRF、知情同意书、资料保管）•研究药品•财务管理研究队伍——主要研究者（PI）•医学专业本科以上学历及医学专业高级职称•经过临床试验技术和GCP培训•具有试验方案中所要求的专业知识和经验•熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料•组织过新药临床试验或参加过新药临床试验•具有丰富的临床经验和处置紧急事件的能力•能够支配参与临床试验所需要的人员与设备•具备足够的从事药物临床试验的时间•具备可靠的受试者来源研究队伍——研究者•专业背景•GCP培训情况•临床试验经验•法规意识（有关药物临床试验的法律法规、作为公民应遵守的法律法规）•进修生、研究生不能作为研究者参加试验研究队伍——质量控制监督员（QA）•接受研究者交来的所有资料（包括研究者手册、试验方案、CRF表及研究病历等）•负责审核试验过程是否完全按照方案要求完成•负责审核研究数据是否能够溯源•完成的病历及时归档研究队伍——药物管理员•有责任心、长白班•经过药物临床试验培训（每接受一项药物临床试验都要接受培训）•接药、储药、发药、收药均要登记在册研究方案——可行性•充分理解、讨论试验方案•充分考虑自身条件•研究方案是否能够实施受试者•不可同时参加多个药物试验•按照方案执行（入选标准、排除标准、洗脱期）•合并药物应统一标准操作规程（SOP）•制定SOP的SOP•药物临床试验方案设计SOP•受试者知情同意SOP•原始资料记录SOP•试验数据记录SOP•病历报告表记录SOP应具有可操作性标准操作规程（SOP）•不良事件及严重不良事件处理的SOP•本专业药物临床试验急救预案SOP•严重不良事件报告SOP•本专业仪器管理和使用SOP•实验室检测及质量控制SOP•对各药物临床试验专业的质量控制SOPSOP的实施•试验相关人员接受SOP培训•试验相关人员严格执行SOP•SOP的保存应便于随时查阅参考•SOP的修订、修改、生效、分发、销毁均应记录、存档•SOP应及时修订制定的管理制度以及SOP存在的问题•目录不全•没有结合本专业•内容不全•格式不符合要求研究资料——原始资料•研究病历•住院病历•原始化验单（检验科原始数据库）•原始心电图•原始X线胸片研究资料——CRF•最容易出现的问题•任意修改、涂改•化验单不能溯源•伪造化验单、伪造心电图研究资料——知情同意书•一式两份，一份给受试者•不能夸大受试者收益，要充分告知风险•要具体说明试验过程•遵守时间顺序•保密原则（互相保密，不能用已签署者吸引、说服未签署者）•要明确说明补偿研究方案——知情同意最常出现的问题•内容简单、不全•阴性对照试验时，不明确告知可能进入安慰剂组•试验过程不具体，未告知取血的频度和总量、随访的次数和间隔•代签•两份均在研究者手中稽查问题之：知情同意书问题informedconsentissues•签名不恰当，如有姓无名•方案作重大修改后未告知受试者•知情同意书无日期•使用的知情同意书版本与批准的版本不同•关于通过受试者电话稽查的伦理问题研究资料——资料保管•资料由谁管理•资料如何保存•有无防火防盗防水措施•资料是否按时归档•资料是否完整（完整资料包括…..研究资料——资料保管完整资料包括…..•SFDA新药临床研究批件•药检报告（试验药和对照药）（要由申办方提供的研究药物是在符合GMP要求的条件下生产）•临床研究合同•伦理委员会批件•研究者手册•研究者分工表•试验方案（研究者及申办方签字）•受试者知情同意书（最好有一受试者领走登记本）•研究病历•CRF表（包括AE记录、合并用药记录）•总结报告财务管理•合同如何签署•费用如何计算•如何支付受试者费用•经费如何分配（包括所有参与人员的费用）药物临床试验如何进行组织起药物临床试验队伍•主要研究者：一定要非常明白自己的责任和相关的法律法规，要有能够支配人员和设备的能力及处理应急事件的能力•研究者：要选择责任心强的医师担任。避免好大喜功•QA：责任心强、非常认真、仔细•药品管理员：具有奉献精神；责任心强；长白班接受药物临床试验可通过两种途径：•医院药物临床试验机构下达•申办单位（药厂、公司）要求参加（此时应向申办单位讲明：必须经过医院药物临床试验机构批准方能开展工作，这样才能作到可控）作为主要研究单位（组长单位、牵头单位）•需要设计药物临床试验方案•与申办方合作•索取研究者手册（包括药物临床前资料、一期临床试验资料、国内外有关此类药物的临床资料）•了解此类药物必须的数据的索取方式（如抗高血压药物—T/P比值—动态血压；抗心绞痛药物—ST下移—运动试验）•综合考虑，力所能及，决定是否可接受，避免完不成任务—给申办方造成损失，影响整个实验进程，影响声誉以往从未做过的药物•要求申办方从各种途径了解与本药物相关的信息•参考其他类药物试验方案框架设计方案（如医疗器械-5号令）•根据研究者手册•根据自己的临床经验召开多中心研究者会议•由申办方组织多中心研究单位参加•作为组长单位要尽量听取其他兄弟单位的意见，但要保证原则问题不能修改，所有修改部分要给于记录•作为参加单位应该将自己不能做到的部分尽量提出，否则完不成会给申办方造成经济损失•因方案一旦定下来是不能随便修改的，如有修改须经伦理委员会讨论提交伦理委员会批准•方案•受试者知情同意书•可能的风险•受试者受益科室接受方案副本、试验药物•可由药品管理员完成•清点药物•登记造册•药物储存（橱柜三防、温度、湿度、冰箱开关次数均应详细记录）•方案副本应发放给研究者•研究病历、受试者知情同意书、CRF表、SOP•所有资料齐全后方可开始启动试验召开科室研究者启动会议•充分学习研究试验方案•对试验的可行性及如何实施进行讨论及部署入选受试者•按编码顺序依次入选•严格按入选、排除标准入选病人（年龄、生化指标等）•一定先签署知情同意书•受试者依从性（按时随访、药物返还）确保试验资料准确•化验单可溯源！！！•心电图、胸片等确保真实！！！•时间、数据、•真实性与科学性填写CRF表•根据研究病历填写•要有有资质的研究者填写•进修生、研究生不得填写不良事件及时上报•所有试验中入院、伤残、死亡均应作为不良事件上报•要及时填写不良事件表•正确判断药品不良反应与医生医疗过失的界定•有时为未正确掌握入选、排除标准•做好不良事件的追踪、处理及赔偿药物临床试验飞行检查临床试验核查标准--试验记录1,知情同意书的签署者应是受试者或其法定代理人、法定监护人，必要时可向受试者电话核实。﹡2,申报资料临床试验总结报告中完成临床试验的病例数与临床试验方案及实际临床试验病例数应对应一致。3,临床试验用药物的接收数量、使用数量及剩余数量之间的关系应对应一致。临床试验核查标准4,生物等效性试验的原始图谱应与测试样品和试验总结报告一致。﹡5,病例报告表（CRF）与原始资料（如：原始病历、检验原始记录、放射诊断原始记录等）应相符。﹡6,统计报告应与临床试验总结报告相符。注：标注﹡项不符合要求为严重缺陷项，其他项不符合要求为一般缺陷项核查中发现的问题1、违背试验方案不符合入选标准:转氨酶升高，有肝炎病史仍入组使用与试验方案规定禁用药物2、试验记录记录不及时、数据不准确篡改数据无药物发放回收记录或回收试验药物数量异常（最高回收达到72%）核查中发现的问题3、不遵守随机原则受试者药物编号与入选时间先后顺序不一致4、伪造病例住院受试者无住院病历编造化验单检查结果不能溯源核查中发现的问题5.不良事件未记录CRF中（肝功能异常不记录、不复查6.化验复查时间与CRF表中记录时间不符，检验时间滞后.7.总结报告总结报告病例数与实际完成临床试验病例数不符•药物临床试验关系到人民群众用药安全——直接危及患者生命•药物临床试验关系到研究者对待科学研究的态度——直接影响研究者声誉、信用度•药物临床试验关系到制药厂家——重大经济利益因此责任重大，如履薄冰谢谢