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抗微生物、抗寄生虫药寄生人体的外来生物支原体•已知可以自由生活的最小生物•无细胞壁，细胞多形•广泛存在于土壤、污水、昆虫、脊椎动物及人体内,是动植物和人类的病原菌之一。•可引起胸膜肺炎、尿道炎、关节炎、老年支气管炎等衣原体•革兰氏阴性病原体•专性细胞内寄生物,可以直接侵入宿主细胞•砂眼衣原体及其变种可引起致盲砂眼、包涵体结膜炎、新生儿肺炎、非淋菌性尿道炎等•肺炎衣原体可引起肺炎立克次氏体•介于细菌与病毒之间,更接近细菌，一般呈球状或杆状•专性细胞内寄生物，通常寄生在节肢动物如虱、蜱、螨、蚤等的消化道表面细胞内，并以节肢动物为媒介传染给人及其他脊椎动物•普氏立克次体，由虱传染给人，引起流行性斑疹伤寒等。如何防治外来生物感染？本章主要介绍：•抗菌药物•抗真菌药物•抗病毒药物•抗寄生虫药物•抗肿瘤药物抗生素概况•1940年青霉素首先应用于临床；•目前抗生素的种类已达几千种；•临床常用的抗生素有几百种；•抗生素主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造抗生素的分类•β-内酰胺类——青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类、单内酰环类，β-内酰酶抑制剂、甲氧青霉素等。•氨基糖苷类——包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。•四环素类——包括四环素、土霉素、金霉素及多西环素等。•氯霉素类——包括氯霉素、甲砜霉素等。•大环内酯类——临床常用的有红霉素、白霉素、阿奇霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等。•作用于G+细菌的其它抗生素——如林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。•其它抗生素——如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。•抗真菌抗生素——如灰黄霉素。•抗肿瘤抗生素——如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。人体抗菌药物病原微生物抗菌作用耐药性化学治疗学（简称化疗）：细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗统称化学治疗学。抗菌药：能抑制或杀灭病原菌，用于防治细菌感染性疾病的药物。一、抗菌药物细菌的形态•杆菌•球菌•螺旋菌•……细菌感染•人体内有正常菌群；•体内细菌仅在人体免疫力降低或进入其它部位时才会引起细菌感染；•外来细菌可通过体液或粘膜侵入人体；•细菌的侵入、粘附和繁殖常引发急性炎症，导致感染•有时，细菌产生毒素而致病，如金黄色葡萄球菌等细菌从破损组织处侵入人体细菌的结构细菌的分类用革兰氏(Gram)染色法可将细菌按细胞壁不同而分为两大类：•革兰氏阳性菌——细胞壁由肽聚糖组成（青霉素可阻断肽聚糖的链接，而干扰细菌细胞壁的合成）•革兰氏阴性菌——细胞壁的肽聚糖较少，外膜由脂多糖组成在致病菌中，革兰氏阴性菌抗性较强，易引起疾病，这是由于：•脂多醣有毒性•细菌外膜可对抗宿主防御系统•细菌外膜可阻止药物进入大肠杆菌炭疽杆菌放线菌弧菌葡萄球菌球状杆菌沙门氏菌破伤风杆菌肉毒杆菌螺旋菌肺炎球菌链球菌青霉菌乳酸杆菌药物抗菌谱–窄谱：如异烟肼–广谱：如四环素、氯霉素抗菌活性——抑制或杀灭微生物的能力–体外测定方法（培养基或培养液）：最低抑菌浓度最低杀菌浓度–体内：化学试验性治疗–抑菌药：如四环素、红霉素等–杀菌药：如青霉素类、头孢菌素类及氨基苷类和氟喹诺酮类等–药物的抑菌与杀菌效果受到药物浓度、作用时间等的影响细菌的耐药性–指细菌对药物敏感度降低或消失导致该药的疗效降低或消失–金葡菌对青霉素的耐药性高达90％–耐药性的逐渐增加严重影响疗效安全性–理想的化疗药物，应有强大抗菌作用，而对人体毒性低微–青霉素对人几无毒性，但极个别人可发生过敏性休克抗菌药作用原理1.抗叶酸代谢抑制DNA、RNA的合成2.抑制细菌细胞壁的合成→细胞壁缺损→水分内渗→细菌膨胀变形→细菌破裂、溶解3.增加细胞膜通透性→细胞内重要物质外漏→细菌（真菌）死亡4.抑制蛋白质合成和释放（不影响人蛋白质合成，因人与细菌的核蛋白体不同）5.抑制核酸合成酶抑制DNA和mRNA合成细菌耐药性–天然耐药：青霉素对G-肠道杆菌无效–获得性耐药：金葡菌对青霉素耐药细菌为什么会产生耐药性？1.产生灭活酶耐药2.细菌细胞壁外膜通透性降低→耐药3.靶位的结构改变→耐药4.细菌代谢途径的改变→耐药产生耐药性的原因1.滥用2.局部用3.剂量不足4.单独用5.长期应用如何应对细菌耐药性？1.应用抗菌药要有严格指征2.足量用药、疗程要适当3.治疗慢性病要联合用药4.不要局部用药5.研制新药抗菌药的合理使用•严格适应症•防止不合理应用抗菌药临床应用的基本原则1.严格按照适应症选药，不得滥用2.病毒感染、不明原因发热不轻易使用抗菌药3.用抗菌药要足量，适当疗程4.皮肤粘膜等局部感染应避免应用抗菌药5.预防应用及联合应用要有严格指征抗菌药的联合应用的意义1．提高疗效2．延迟或降低耐药菌出现3．扩大抗菌范围4．降低各抗菌药剂量5．降低各抗菌药不良反应指征：1.严重感染2.混合感染3.病原菌未明的感染4.慢性感染5.为了降低药物毒性反应（如两性霉素B+氟胞嘧啶）肾功能不全时–主要经肾排泄的药物宜降低量、增大给药间隔时间–避免使用对肾有毒性的药物（万古霉素、氨基苷类、两性霉素B）肝功能不全时–肝功能降低慎用或忌用（氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素等）–早产儿、新生儿忌用氯霉素青霉素G钠（钾）•最古老的抗生素•临床应用最多的抗生素之一•主要抑制革兰氏阳性细菌•繁殖期杀菌•单位：U活性部位——β-内酰胺环AlexanderFleming(1929)HowardFlorey&ErnstChain1945年获诺贝尔奖敏感细菌：•链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌等革兰氏阳性菌•脑膜炎球菌、淋球菌等革兰氏阴性菌•梅毒螺旋体、白喉杆菌、炭疽杆菌等给药后的葡萄球菌耐药微生物：•痢疾杆菌、大肠杆菌等革兰氏阴性菌•结核杆菌•病毒适用症：•大叶性肺炎•蜂窝组织炎•败血症•扁桃体炎•猩红热•中耳炎•心内膜炎•急性乳腺炎•骨髓炎•流行性脑膜炎•淋病•梅毒不良反应：•毒性虽低，但易发生过敏反应（1-10%）——发热、皮疹、血管神经性水肿、血清病样反应（发热、淋巴结肿大、关节肿痛、肝脾肿大）——过敏性休克（多数5-30分钟，发生率~1/1万，死亡率1/10万）循环、呼吸衰竭，中枢抑制：面色苍白、出冷汗、皮疹、脉速、胸闷、心慌、喉部发紧神志淡漠、血压下降、休克生命危险•粒细胞增多、溶血性贫血•急性肾功能损害注意事项：•有过敏病史者禁用，过敏体质者慎用•常用肌注用前必须皮试，注射后观察30min•抢救药品：肾上腺素（皮下或肌注0.5～1mg），糖皮质激素，抗组胺药•青霉素可使庆大霉素、卡那霉素等失效，故不宜同用青霉素过敏的原因：——青霉素溶液中的降解产物引发体内产生抗体，再次接触时即发生变态反应蛋白赖胺酰基异构化D-青霉烯酸水解与结构重组与蛋白结合形成半抗原青霉素皮试：•不同药厂生产，应重新皮试•即使同一药厂生产，不同批号需要重新皮试•停药3天后再次注射，应重新皮试•空腹时注射青霉素，应注意低血糖反应小结•优点：抗菌作用强，毒性小•缺点：药物的抗菌谱较窄•不耐酶（细菌产生的β-内酰胺酶）易产生耐药性•不耐酸（胃酸）不能口服•易出现过敏反应半合成青霉素•耐酸青霉素——青霉素V（可口服）•耐酶青霉素——双氯西林、氟氯西林、氯唑西林、苯唑西林•广谱青霉素——阿莫西林、氨苄西林（耐酸但不耐酶）•抗绿脓杆菌广谱青霉素——哌拉西林、阿洛西林、芙苄西林、羧苄西林（不耐酸）青霉素V•作用与适用范围与青霉素G相同•优点：对胃酸比较稳定，可口服•主要治疗症状较轻的急性化脓性扁桃体炎、中耳炎、咽喉炎、肺炎•不良反应基本同青霉素G，也应皮试氨苄西林（安比西林）•淋球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌等敏感•可口服，但不宜饭后立即服用•缺点：易产生耐药性•主要治疗敏感菌引起的轻症呼吸道、胃肠道、尿路及软组织感染•不良反应基本同青霉素G，也应皮试阿莫西林•对肠球菌、沙门氏菌、幽门螺杆菌作用强于氨苄西林，但对痢疾杆菌作用较弱•耐酸性更强，口服吸收良好•主要治疗敏感菌引起的尿路、呼吸道、胆道感染，特别是慢性支气管炎•不良反应：胃肠道反应，转氨酶升高，长期使用可产生耐药性；需皮试头孢菌素（先锋霉素）第一代：头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉、第二代：头孢呋辛、头孢孟多第三代：头孢他定、头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑酮•能耐酸、耐酶、毒性低，过敏反应发生率比青霉素低。•主要用于抗青霉素的金葡菌感染及革兰氏阴性杆菌引起的肺部感染、尿路感染、败血症、脑膜炎、心内膜炎等。不良反应：1.过敏：偶见过敏性休克，5～10％与青霉素有交叉过敏反应2.肾毒性：头孢噻啶、头孢噻吩、头孢氨苄在大剂量时可能损害肾脏（近曲小管）3.静脉炎：静脉注射时发生•第1代：耐药金葡菌感染，口服用于轻中度呼吸道，尿路感染第2代：G-杆菌感染，败血症等第3代：新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，G+/G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染。应用：特点：1.抗菌谱广：多数G+、G-的需氧菌、厌氧菌。包括耐药金葡菌、绿脓杆菌2.抗菌力强3.耐药性少：与其他药无交叉耐药性4.高效，粒细胞缺乏病合并感染患者往往有效。5.不良反应轻头孢氨苄•对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌等均有抗菌作用•口服吸收良好，空腹给药吸收更好•主要治疗敏感菌引起的呼吸道、泌尿生殖道、皮肤、软组织感染•不良反应：胃肠道反应，神经系统反应•肾脏病人、老年人慎用头孢羟氨苄（力欣奇）•对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌等均有抗菌作用•口服吸收良好，空腹给药吸收更好•主要治疗敏感菌引起的泌尿道、呼吸道、皮肤、软组织及关节感染•不良反应少而轻（胃肠道反应）•肾脏病人、老年人慎用头孢克洛（希刻劳）•对流感嗜血杆菌、葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、变形杆菌、克雷白杆菌等均有抗菌作用•口服吸收良好，宜空腹给药•主要治疗敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤、软组织感染•不良反应少而轻（胃肠道反应）；二次感染•青霉素过敏者禁用或慎用•可通过胎盘，孕妇不宜使用；肾功能不全者慎用头孢拉定（先锋霉素VI）•对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、变形杆菌、克雷白杆菌、淋球菌等均有抗菌作用•宜空腹口服•主要治疗敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤、软组织感染，也用于预防手术后感染•不良反应少：胃肠道反应；转氨酶升高；发热；二次感染•青霉素过敏者慎用；头孢菌素过敏者禁用•孕妇不宜使用头孢呋辛酯（新菌灵）•对肺炎球菌、葡萄球菌、嗜血流感杆菌等均有抗菌作用，且不易产生耐药性•可口服（西力欣/头孢呋辛只能注射）•主要治疗轻中、度的敏感菌感染，尤适儿童急性呼吸道感染、蜂窝组织炎、皮肤、软组织感染、中耳炎等•不良反应少：胃肠道反应；转氨酶升高；发热；二次感染•青霉素过敏者慎用•肾功能不全者、妊娠哺乳期妇女及老人慎用；5岁以下儿童禁用红霉素•抗菌范围及作用与青霉素类似。抗药的金葡菌链球菌、肺炎球菌等对此均敏感。•因许多细菌对红霉素易产生抗药性，故本药主要用于对青霉素过敏的患者，或抗青霉素的金萄菌及其他细菌的感染，如肺炎、败血症等。•易被胃酸破坏，故口服用肠溶片•不良反应：胃肠道反应（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）；偶可见皮疹，药热等过敏反应。久用可损害肝脏。琥乙红霉素（利菌沙）•作用和适用范围同红霉素•不良反应：胃肠道反应，肝毒性（用药后10-12天出现）•妊娠期、哺乳期妇女及肝功能不全者慎用。阿奇霉素（希舒美）•比红霉素的抗菌范围更广，对大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏痢疾杆及嗜血流感杆菌的抗菌作用强于红霉素；对肺炎支原体、衣原体、梅毒螺旋体等均有抑制作用•口服易吸收，前列腺和扁桃体中浓度高•适用于敏感细菌引起的呼吸道、泌尿道、耳鼻喉、皮肤软组织感染等，衣原体及淋球菌引起的泌尿生殖道疾病•肝功能不全者慎用•不良反应较红霉素少而轻罗红霉素•抗菌作用及抗菌范围与红霉素相似•在胃酸中稳定，口服易吸收，在体内广泛分布，在肺泡、扁桃体、阴道、前列腺中均有较高浓度•用