第六章特殊人群用药

第六章特殊人群用药上海交通大学医学院附属第九人民医院金剑内容提要妊娠期和哺乳期妇女用药新生儿的用药老年人用药第一节妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期药动学特点吸收、分布、消除药物在胎盘的转运与代谢胎儿药动学特点吸收、分布、消除妊娠期用药的基本原则孕妇慎用的药物抗感染药、神经系统药、止吐药等哺乳期用药背景妊娠期由于母体变化，胎儿胎盘的存在及激素的影响，药物代谢和转运与非妊娠时期有很大差别在全妊娠过程中，母体、胎盘、胎儿三者相互关连组成一个生物学、药物代谢动力学的组合单位除极少数药物（例如胰岛素、肝素）不通过胎盘到胎儿，大多数药物均能过胎盘到胎儿体内因此，给孕妇用药必需了解药物的药代动力学，了解药物经胎盘到胎儿体内对胎儿及新生儿的药理作用，选择安全有效的药物，适时适量用药一、妊娠期药动学特点药物的吸收妊娠期间由于胃酸分泌减少，使弱酸性药物吸收减少，弱碱性药物吸收增多；肠蠕动减弱，使口服药物的吸收延缓，达峰时间延长，药峰浓度降低。早孕反应如呕吐致药物减少药物的分布药物的分布容积增大，药物被稀释，血药浓度低于非妊娠期药物的消除妊娠期间孕激素浓度增高可增强肝药酶活性，提高肝对某些药物的代谢能力；妊娠期心输出量增加，使某些药物血药浓度降低。高血压时，药物可因排泄减少而在体内积蓄二、药物在胎盘的转运大多数药物都可通过胎盘屏障进入胎儿体内影响胎盘药物转运的因素包括药物和胎盘两方面药物脂溶性高低药物分子的大小药物离子化程度与蛋白结合能力胎盘血流量脂溶性药物如安替比林及硫喷妥钠，能很快地以扩散方式通过胎盘较小分子量物质比大分子量物质扩散速度快。药物与蛋白质结合能力的高低与通过胎盘的药量成反比。合并先兆子痫、糖尿病等全身性疾病的孕妇，麻醉、或脐带受压迫时引起子宫胎盘血流量的改变，也可以使胎盘输送功能受到不同程度的影响，减缓药物转运一般脂溶性高、解离度低、分子量小、血浆蛋白结合力低的药物，容易进入胎儿体内胎盘的有效膜面积、厚度及血流量影响药物的转运药物在胎盘的代谢有些药物需要在胎盘经过代谢转化，才能成为容易输送的物质胎盘有无数有活力的酶系统，具有生物合成及降解药物的功能有些药物通过胎盘代谢减低活性，有些药物则增加活性天然或人工合成的肾上腺皮质激素，皮质醇及泼尼松通过胎盘转化为失活的11-酮衍化物；地塞米松通过胎盘则不经代谢进入胎儿体内。因此，为了治疗孕妇疾病，可用泼尼松，治疗胎儿疾病宜应用地塞米松三、胎儿药动学特点药物的吸收大部分药物经胎盘屏障直接转运到胎儿体内羊水肠道循环：除经胎盘转运进入胎儿体内的药物外，有些药物尚可经羊膜转运进入羊水，被胎儿吞饮进入胃肠道而被吸收；同时，从胎儿尿中排出的药物，又可随胎儿吞饮羊水重新进入胎儿体内，形成羊水肠道循环首过效应：由胎盘转运的药物经脐静脉，未进入全身循环前大部分先流进肝脏，有些药物可经肝代谢，产生首过效应药物的分布胎儿肝脑器官较大，血容量多，药物经有60-80%进入肝，故肝内药物分布较多胎儿血脑屏障发育尚未完善，药物易进入中枢神经系统药物的消除肝脏中的代谢：药物通过胎盘经脐静脉进入胎儿血循环中。胎儿肝脏中酶的水平为成年人的30-50％，胎儿对药物代谢能力较成年人低，所以胎儿体内药物浓度较母体高。因胎儿肝细胞缺乏催化葡萄糖醛酸苷类生成的酶，对药物解毒能力很差。有些药物对胎儿的影响比对母亲要长，如氯霉素肝外的代谢：胎儿肝脏以外的代谢部位为肾上腺及胎盘，胎儿肾上腺有很高度活性的细胞色素P-450，在胎儿肾上腺内代谢的酶作用物质可能与肝脏是相同的。胎盘能代谢的仅限于几类酶所作用的物质，主要承担甾体类及多环碳氢化合物的代谢胎儿进行药物消除的主要方式是将药物或其他代谢产物经胎盘返运回母体，由母体消除妊娠期用药一般遵循以下原则妊娠期用药必须有明确指征，尽量避免妊娠早期（妊娠1-12周）用药用药尽量单一、小剂量；尽量选用老药，避免新药；参照FDA的药物分类，提倡使用A、B类药物，避免使用C、D类药物应用可能对胎儿有害的药物时，要权衡利弊，若急需应用肯定对胎儿有害的药物，应先终止妊娠再用药要注意母体用药对新生儿的影响抗肿瘤药物，因为胚胎组织生长很快，DNA改变也很快，它们类似肿瘤组织而对抗肿瘤药很敏感维生素少可引起新生儿溶血，磺胺类药物可引起新生儿黄疸，抗甲状腺可引起新生儿甲状腺肿并功能低下，氨基糖苷类抗生素使新生儿听神经受损害避免使用对孕妇本身有伤害的药物孕妇服用无味红霉素ALT（肝功能中谷丙转氨酶，0-65U/L）升高者达10％孕妇禁用子宫平滑肌兴奋药，避免流产或早产FDA颁布的药物对妊娠的危害等级标准A级：在有对照组的研究中，妊娠3个月的妇女未见到对胎儿有危害的迹象（并且也没有在其后的6个月有危害性的证据），可能对胎儿的影响甚微B级：在动物繁殖性研究中（并未进行孕妇的对照研究），未见到对胎儿的不良影响。在动物繁殖性研究中发现有副作用，但这些副作用并未在妊娠3个月的妇女得到证实（也没有对其后的6个月的危害性的证据）C级：动物研究证明对胎儿有危害性（致畸或杀死胚胎），但并未在对照组的妇女进行研究，或没有在妇女和动物平行地进行研究。本类药物只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的危害后，方可应用D级：对胎儿的危害性有明确的证据，尽管有危害性，但孕妇用药后有绝对好处（例如孕妇受到死亡的威胁或患有严重疾病，应用其他药物虽然安全但无效，因此需要用此类药物）X级：在动物或人的研究中均表明它可使胎儿异常，或根据经验认为对人、或对人及动物是有危害性的。给孕妇应用这类药显然是无益的。本类药物禁用于妊娠或即将妊娠的患者孕妇应慎用的药物抗感染药妊娠期可安全使用的抗菌药物有青霉素类、红霉素和克林霉素等其中青霉素是最为安全的抗菌药，第三、四代头孢菌素也广泛用于妊娠期氨基糖苷类除庆大霉素属C类，其余多为D类，可使胎儿听神经损害四环素属D类，可使胎儿骨骼和牙齿发育不全，应禁用磺胺类药与甲氧苄啶均为叶酸抑制剂，也应禁用哺乳期慎用的药物抗感染药青霉素类有青霉素G、氨苄西林、羧苄西林、阿莫西林、美洛西林、阿洛西林等，全部属B类，作用机制主要是作用于青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶媒溶解而产生抗菌作用所以其对人和动物的毒性很小，无致畸作用，可安全用于妊娠各期感染患者迄今为止，对青霉素的研究最多，该药从20世纪40年代起应用于临床，有关人群的回顾性研究结果表明，妊娠前3个月使用青霉素未发现对胚胎和胎儿有不良影响。妊娠合并梅毒时使用青霉素可有效地治疗母体，保护胎儿头孢菌素类有头孢唑啉、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢替安、头孢曲松、头孢他定等，均属于B类，抗菌原理与青霉素类相同，至今未发现有致畸作用大环内酯类红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等均为B类，作用机制主要是选择性抑制细菌蛋白质的合成其特点是对一般细菌引起的呼吸道感染很有效，对支原体、衣原体、弓形体等也有效，血药浓度不高，但组织分布与细胞内移行性良好，毒性低，变态反应少，是孕期可安全使用的抗菌药物，妊娠全过程可予应用，特别对青霉素过敏合并呼吸道感染的孕妇可首选此类药物文献中尚没有见到应用红霉素与先天缺陷有关的报告，该药已全身或局部用于治疗3个妊娠阶段的各种疾病，并认为是安全的。但红霉素的酯化物无味红霉素除外，因其肝毒性很大，孕妇应禁用喹诺酮类有环丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星等，均为C类，主要作用于DNA回旋酶阻碍DNA复制，导致蛋白质合成障碍而发挥抗菌作用动物实验发现此类药对多种幼龄动物负重关节的软骨有损伤作用，临床研究发现儿童用药后可出现关节痛和关节水肿，虽未发现对胎儿有明显的骨损害，但孕期仍应避免应用氨基糖苷类有链霉素(D类)、庆大霉素(C类)、妥布霉素(D类)、卡那霉素(D类)等，作用机制主要是抑制细菌蛋白质的合成因本类药有较大的肾毒性和耳毒性，孕妇使用可通过胎盘屏障引起胎儿肝、肾毒害，还能和钙形成稳定的络合物，沉积在胎儿的牙齿和骨质中，抑制其生长，故须禁用四环素类有四环素、多西环素、米诺环素等，均为D类，作用机制主要是抑制细菌蛋白质的合成四环素对母婴的影响是多方面的。动物实验显示孕早期用四环素有胚胎毒性作用，妊娠中、晚期是胎儿骨骼和牙齿发育时间，四环素进入胎儿体内后与钙络合形成复合物沉积于骨和牙齿中，影响骨骼发育，还可使胎儿和幼儿的牙釉质发育不全，棕色色素沉着，牙齿黄染。此外其对孕妇及胎儿的肝脏也有毒性作用，因此四环素在妊娠期是禁用的氯霉素属于C类。主要抑制细菌蛋白质的合成而发挥抗菌作用因具有严重的骨髓抑制作用，且易透过胎盘屏障，已证实可引起灰婴综合征，故在妊娠期(尤其是妊娠后期)应禁用磺胺类有磺胺嘧啶(B类)、磺胺甲恶唑(C类)等，此类药通过干扰叶酸代谢而发挥抑菌作用，凡能干扰叶酸吸收及代谢的药物对胎儿都不安全，除非补充叶酸磺胺嘧啶与胆红素竞争蛋白结合部分，使结合胆红素降低，游离胆红素增多导致新生儿黄疸、高胆红素血症妊娠晚期不应使用磺胺甲恶唑与新生儿畸形率高可能有一定的相关性孕期不应使用甲硝唑是治疗厌氧菌感染和滴虫性阴道炎的良药，此药虽属B类，但血一胎盘屏障穿透性最高，动物实验有致突变作用因此，早期妊娠者不宜应用抗真菌药有克霉唑(B类)、制霉菌素(B类)、咪康唑(C类)、两性霉素(B类)、氟康唑(C类)、灰黄霉素(D类)，主要用于治疗癣菌、白色念珠菌、隐球菌等感染妊娠为外阴阴道假丝酵母菌病的常见诱因，妊娠期间约有10％妇女可患此病，在治疗上推荐使用外用药物阴道局部治疗，禁用口服药物，可选用制霉菌素栓剂、克霉唑栓及硝酸咪康唑栓氟康唑可能导致胎儿缺陷，禁用于孕妇灰黄霉素用于治疗皮肤、指甲、头皮感染，有报告联体双胎。动物实验子代神经系统、骨骼系统有异常，对母体和胎儿有毒性，禁用于孕妇抗结核药物有异烟肼(C类)、利福平(C类)、乙胺丁醇(B类)等，高剂量乙胺丁醇能引起腭裂、胸外露和脊柱畸形等，但在人类未证实异烟肼和利福平能透过胎盘进入胎儿体内，异烟肼在胎儿体内浓度高于母体，大鼠和家兔实验显示能引起死胎；妊娠期前3个月的孕妇禁用利福平其它抗菌药物林可霉素(B类)、克林霉素(B类)未发现致畸作用，但在妊娠期的应用缺乏经验。必要时妊娠期可慎用磷霉素(B类)毒性低微，妊娠期可应用β-内酰胺酶抑制剂中的碳青霉烯类如亚胺培南，单环类如氨曲南等属于B类。但妊娠期无特殊情况不宜首选使用万古霉素(C类)过去认为该药有潜在的肾毒性和耳毒性，现有争议，妊娠期慎用神经系统药如以吗啡为代表的阿片类镇痛药多属B类，孕妇长期应用成瘾者使其胎儿亦可出现戒断症状以阿司匹林为代表的非甾体抗炎药多属C类，妊娠后期（妊娠28周后）为D类，应慎用心血管及血液系统药妊娠期高血压疾病用药，硫酸镁是最有效的药物，正常用药对胎儿无害，硝苯地平、甲基多巴均未见胎儿致畸的报道孕期应避免应用噻嗪类利尿药，因为它们可降低母体血浆容量和减少胎儿的氧合作用和营养。还可造成新生儿低钠血症、低钾血症、血小板减少症影响内分泌及代谢药糖尿病用药，口服硫脲类和双胍类药物均能通过胎盘有致死胎和畸胎的危险并难以控制糖尿病，易造成新生儿低血糖。胰岛素不能通过胎盘，是孕期治疗糖尿病的首选药物已烯雌酚可引起女性子代青春期阴道，腺病，并有致阴道宫颈透明细胞癌的危险，生殖道畸形的发生率增高。男性子代可有尿道狭窄和尿道下裂。乙烯雌酚的影响是目前发现的人类经胎盘致癌的效应中最强的药物其他药物如止吐药，常用的止吐药有异丙嗪等，多属C类药物，应慎用维生素类用药A、B、C、D、E族维生素和叶酸孕期均可应用，服用维生素过量，可引起胎儿骨骼发育异常或先天性白内障的危险。维生素D应用过量可致胎儿血钙过高，智力发育障碍；维生素K3过量应用可引起新生儿肝损害，高胆红素血症和核黄胆哺乳期临床用药几乎所有的药物都能进入乳汁被婴儿吸收影响药物经乳汁进入婴儿体内的药物因素有母体的血浆药物浓度药物从母体的乳汁中转运的能力婴儿吸