广泛性焦虑的药物治疗及临床经验

内容提要•焦虑障碍概述•广泛性焦虑症的临床评估及诊断•广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础•广泛性焦虑症治疗的药物选择•中国唯一拥有GAD适应症的抗抑郁药“焦虑障碍又称焦虑症或焦虑性疾病，是一组以焦虑为主要临床相的精神障碍”吴文源.《焦虑障碍防治指南》.人民卫生出版社.2010;2.•焦虑障碍属于最常见的精神障碍之一，其患病率高，疾病负担重，常与其他精神障碍合并存在•焦虑障碍的预后很大程度上与个体素质和临床类型有关，经恰当治疗，多数患者可在半年内好转焦虑障碍的流行病学世界卫生组织(WHO)对包括我国在内的28个国家进行了世界精神卫生调查(WMHS)及跨文化研究，从已完成该研究的美国、新西兰、加拿大、挪威、德国、澳大利亚等西方国家的14项流行病学研究中发现，人群中焦虑障碍终身患病率为13.6%-28.8%，年患病率为5.6%-19.3%焦虑障碍WHO/WMHS流行病学调查数据吴文源.《焦虑障碍防治指南》.人民卫生出版社.2010;2.(京沪样本)2001-2005年间对中国4个省市进行的随机抽样调查数据，焦虑障碍患病率为5.628%，其中23.4%为GAD(占总样本数1.32%)GAD(23.4%)PhillipsMR,etal.Lancet.2009;373(9680):2041-53.中国各种焦虑障碍的发病率GAD是一种以焦虑情绪为主要表现的神经症，常伴有头晕、胸闷、心悸、呼吸困难、口干、尿急尿频、出汗、震颤和运动不安等GAD是最常见的焦虑障碍GAD流行病学特征•普通人群患病率：1.9%-5.1%•成人终身患病率：估计为4.1%-6.6%–45-55岁年龄组最高–女性是男性的2倍•GAD是老年人中最常见的焦虑障碍，患病率为10.2%吴文源.《焦虑障碍防治指南》.人民卫生出版社.2010;115.内容提要•焦虑障碍概述•广泛性焦虑症的临床评估及诊断•广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础•广泛性焦虑症治疗的药物选择•中国唯一拥有GAD适应症的抗抑郁药GAD疾病特点吴文源.《焦虑障碍防治指南》.人民卫生出版社.2010.116123起病缓慢，慢性病程，反复发作，社会功能降低患者常因自主神经症状就诊于综合医院，进行检查和治疗多数GAD合并其他情感障碍或焦虑障碍GAD患者的临床表现担忧：没有特点的原因和对象涉及生活各个方面，难以控制躯体症状：以疼痛和疲劳突出运动性不安：搓手顿足或肢体震颤敏感性增高：易激惹睡眠障碍，如入睡困难吴文源.《焦虑障碍防治指南》.人民卫生出版社.2010;116.GAD不同诊断标准的差异•GAD属于神经症•并称至少6个月•未提及儿童GAD•范围广，包括焦虑性神经症，焦虑反应和状态•病程至少要求至数周•涉及儿童GAD•强调至少6个月病程•症状描述最具体•涉及儿童GAD吴文源.《焦虑障碍防治指南》.人民卫生出版社.2010;117.DSM-IVCCMD-3ICD-10均强调焦虑、对未来的恐惧、担忧，且为慢性病程CCMD-3中GAD的诊断要点症状标准病程标准严重程度标准排除标准•社会功能受损，病人难以忍受无法解脱而感到痛苦•符合症状标准至少6个月•躯体性疾病继发焦虑•兴奋药物过量、催眠镇静药物、•抗焦虑的戒断反应强迫症、恐惧症要点•经常或持续的无明确对象和固定内容的恐惧提心吊胆•经常或持续的无明确对象和固定内容的恐惧提心吊胆伴自主神经症状或运动性不安吴文源.《焦虑障碍防治指南》.人民卫生出版社.2010;118.GAD鉴别诊断吴文源.《焦虑障碍防治指南》.人民卫生出版社.2010.120-121.其它焦虑障碍精神分裂症鉴别诊断痴呆躯体疾病酒精和其它活性物质戒断抑郁障碍•从生物学角度进行区分•从担忧的持续性以及对象是否明确区分•从所致焦虑的原因进行区分•记忆功能和脑影像学检查进行鉴别•询问病史，加以区分•相关实验室和临床检查，加以区分GAD的临床评估•疾病发作特点•疾病发作过程•疾病发作诱因•个人史•家族史•体格检查一般正常•部分患者•血压升高•心率增快•肢体震颤•腱反射活跃•瞳孔扩大•一般情况：表情忧伤紧张，好倾诉，交谈中常有姿势改变等小动作•认知活动：患者一般不存在错觉、幻觉，思维内容和形式正常•情感活动：浮游性焦虑是GAD核心症状•意志行为：运动性不安表现•自知力：大多数患者主动叙述病情，求治心切病史采集精神检查体检和实验室检查常用评定量表吴文源.《焦虑障碍防治指南》.人民卫生出版社.2010.121-122.•焦虑自评量表(SAS)•汉密尔顿焦虑量表(HAMA)•医院焦虑抑郁量表(HAD)•状态-特质焦虑问卷(STAI)•贝克焦虑量表(BAI)内容提要•焦虑障碍概述•广泛性焦虑症的临床评估及诊断•广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础•广泛性焦虑症治疗的药物选择•中国唯一拥有GAD适应症的抗抑郁药杏仁核是调节警觉及恐惧的关键部位StahlSM,GradyMM.Stahl'sIllustratedAnxiety,Stress,andPTSD.2009;3杏仁核•调节警觉及恐惧的关键结构，在GAD中至关重要•是海马、丘脑、下丘脑等的信息输入的重要连接GAD相关的大脑部位GAD症状的发生与某些神经递质相关司天梅,主译.《Stahl精神药理学精要—神经科学基础与临床应用》第3版.北京大学医学出版社.北京.2011;432.5-HT和NE递质系统内容提要•焦虑障碍概述•广泛性焦虑症的临床评估及诊断•广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础•广泛性焦虑症治疗的药物选择•中国唯一拥有GAD适应症的抗抑郁药GAD治疗目标吴文源.《焦虑障碍防治指南》.人民卫生出版社.2010.126.提高临床有效率和临床治愈率恢复社会功能，提高生存质量预防复发GAD治疗原则•综合治疗–生物-心理-社会医学模式•长期治疗–GAD是慢性化和易复发性疾病，应长期治疗•个体化治疗–因人而异，个体化治疗吴文源.《焦虑障碍防治指南》.人民卫生出版社.2010.126.控制症状，尽量达到临床治愈急性期治疗至少2-6个月维持治疗至少12个月以防止复发维持期治疗•GAD是慢性高复发性疾病，首次发病后至少有50%的患者会有第2次发作，因而倡导全程治疗GAD全程治疗策略巩固期治疗吴文源.《焦虑障碍防治指南》.人民卫生出版社.2010.127急性期治疗BZs（不超过2-4周）持续治疗SSRIsSNRIsCBT治疗8周治疗6个月—1年换用其它一线药物治疗….GAD的规范化治疗程序GAD的治疗：药物+心理治疗吴文源.《焦虑障碍防治指南》.人民卫生出版社.2010;137.GAD的药物治疗吴文源.《焦虑障碍防治指南》.人民卫生出版社.2010;129.抗抑郁药物Diagram2Diagram3SSRIs、SNRIs、NaSSAs、TCAs、MAOIs、SARIBDZs、5-HT1A受体部分激动剂β-受体阻滞剂、抗精神病药Diagram2Diagram3其他药物抗焦虑药物BDZ治疗问题RavindranAV,etal.PsychiatricTimes.2009;26(6):131.•优势–迅速减轻焦虑症状（在抗抑郁药延迟起效时）–早期联合抗抑郁药物减轻激越症状–可能会减少残留焦虑症状•缺陷–对认知功能有不良影响–精神运动损害–潜在的药物相互作用–潜在的耐受性、依赖性、撤药不良反应GAD的药物治疗-三环和杂环类•不良反应–中枢神经系统：过度镇静、记忆力减退、转躁–心血管：体位性低血压、心动过速、传导阻滞–抗胆碱能：口干、视物模糊、便秘、排尿困难•禁忌症–严重心肝肾疾病–癫痫–急性窄角型青光眼–三环类过敏者–禁与MAOIs连用吴文源.《焦虑障碍防治指南》.人民卫生出版社.2010;129.GAD的药物治疗-SNRIs药物文拉法辛去甲文拉法辛米那普伦度洛西汀西布曲明LuAA34893(加5-HT2A、α1A、5-HT6特性)司天梅,主译.《Stahl精神药理学精要—神经科学基础与临床应用》第3版.北京大学医学出版社.北京.2011;477.1.StahlSM.Stahl‘sEssentialPsychopharmacology:DepressionandBipolarDisorder,3rdEdition[M].2008:92-93.2.童晓欣,童萼塘.抗抑郁药历史与研究进展.医药导报,2009;28:135-139.怡诺思通过“两个半作用”机制有效治疗GAD通过抑制5-HT和NE的再摄取作用于5-HT和NE递质系统1,2在前额叶，通过抑制NE转运体，同时抑制NE和DA再摄取1内容提要•焦虑障碍概述•广泛性焦虑症的临床评估及诊断•广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础•广泛性焦虑症治疗的药物选择•中国唯一拥有GAD适应症的抗抑郁药互动问答目前哪个药物是中国唯一拥有GAD适应症的抗抑郁药物？吴文源.《焦虑障碍防治指南》.人民卫生出版社.2010;128.DavidsonJR,etal.JClinPsychiatry.1999;60:528-535.怡诺思®改善焦虑症状显著优于丁螺环酮HAD焦虑项评分均值治疗时间(周)安慰剂(n=97)丁螺环酮30mg(n=93)怡诺思,75mg(n=97)怡诺思,150mg(n=97)681012140123468*†*†*†*†**P0.05文拉法辛XR75mgvs安慰剂和丁螺环酮†P0.05文拉法辛XR150mgvs安慰剂和丁螺环酮HAD=医院焦虑抑郁量表怡诺思®治疗GAD1周快速起效为期10周针对GAD患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究治疗第1周起，文拉法辛组HAMA总分减分值显著优于安慰剂组LOCF：末次观察结转分析HAMA：汉密尔顿焦虑量表*P0.05文拉法辛vs安慰剂***P0.001文拉法辛vs安慰剂文拉法辛剂量：75-225mg/dNicoliniH,etal.PsycholMed,2009;39(2):267-276MontgomerySA,etal.JPsychiatrRes.2002;36(4):209-171周2周3周4周6周8周3月4月5月6月*P0.05,文拉法辛vs.安慰剂;**P0.01,文拉法辛vs.安慰剂怡诺思®治疗GAD持续有效有效：HAM-A减分≥50%804020010060*******************文拉法辛安慰剂2个为期6个月文拉法辛治疗广泛性焦虑的随机双盲安慰剂对照试验研究，第1周文拉法辛即起效，第4周有效率近50%，6月时仍保持高有效率，显著优于安慰剂有效率（%）文拉法辛剂量范围75-225mg/d平均剂量143-176mg/d怡诺思®使GAD患者获得持续临床治愈治愈率（%）有效：HAM-A评分≤7804020010060*****************文拉法辛安慰剂1周2周3周4周6周8周3月4月5月6月*P0.05,文拉法辛vs.安慰剂;**P0.001,文拉法辛vs.安慰剂2个为期6个月文拉法辛治疗广泛性焦虑的随机双盲安慰剂对照试验研究，第2周文拉法辛即出现临床治愈患者，第6月文拉法辛治愈率达56%，显著优于安慰剂MontgomerySA,etal.JPsychiatrRes.2002;36(4):209-17文拉法辛剂量范围75-225mg/d平均剂量143-176mg/d未复发百分比(%)文拉法辛(n=82)安慰剂(n=54)再次给药(n=15)对照后再次给药(n=34)始终使用安慰剂(n=10)始终使用安慰剂对照后再次给药再次给药文拉法辛安慰剂复发时间(月)P0.001怡诺思®长期治疗GAD有效预防复发Rickels.ArchGenPsychiatry.2010;67(12):1274-1281.为期6个月文拉法辛治疗GAD的开放性研究，应用文拉法辛治疗6个月后患者复发率明显低于安慰剂组文拉法辛剂量：75-225mg/d怡诺思®治疗GAD的联合用药方案RynnMA,Brawman-MintzerO.CNSSpectr.2004;9(10):716-23.怡诺思®认知行为疗法苯二氮卓类其它抗抑郁药物低剂量抗精神病药物联合怡诺思®对肝细胞色素酶系抑制作用弱，药物相