T细胞介导的免疫应答

第十四章T细胞介导的免疫应答基本内容：免疫应答概述T细胞免疫应答的发生过程NKT细胞和γδT细胞的免疫应答超抗原和NK细胞的杀伤机制一、概述（一）概念：↗屏障结构（物理、解剖、生物）↗非特异性Ir→免疫细胞（NK、Mф、DC、中性粒细胞、γδT细胞、B1细胞）广义↘免疫分子（补体、CK、溶菌酶等）↘特异性Ir→体液免疫应答(HI)—T细胞介导↘细胞免疫应答(CMI)—B细胞介导PreventionfromInfection狭义：即特异性Ir，是指ICC对抗原分子的识别、自身活化（或失去活化潜能）、增殖、分化及产生效应的全过程。概念：机体接受抗原性异物刺激后，体内的APC对抗原进行加工、处理和递呈，继而抗原特异性淋巴细胞对递呈的抗原进行识别后，引起相应的淋巴细胞发生活化、增值、分化，进而产生一系列免疫效应，从而将入侵的抗原性异物进行排除的整个生理过程，称为免疫应答（Immuneresponse，Ir)。免疫活性细胞对抗原分子的特异性识别，活化、克隆扩增、分化，产生免疫效应的全过程。（二）分类：1．根据参与细胞的类型和效应分为：（1）B细胞介导的体液免疫（HI）（2）T细胞介导的细胞免疫（CMI）2.根据ICC接受Ag刺激后的反应状态，分为:↗正常—抗感染、抗肿瘤正应答→异常—超敏反应、自身免疫负应答→正常—自身耐受↘异常—非己抗原耐受（三）场所：主要在淋巴结、脾脏、ＭＡＬＴ等外周免疫器官。（四）特点：1.特异性2.MHC限制性3.记忆性（遵循再次应答规律）（五）免疫应答的意义：及时清除外来异物，保持机体内环境的稳定，但不适当的免疫应答也会造成机体的损伤。（六）免疫应答的过程：感应阶段（抗原识别阶段）：指APC对抗原性异物的捕获、加工处理和递呈以及特异性淋巴细胞对递呈抗原的识别。反应阶段（活化、增殖和分化阶段）：识别抗原后的淋巴细胞在双信号刺激及细胞因子的作用下发生活化、增值、分化为致敏淋巴细胞和浆细胞的阶段。效应阶段：指浆细胞分泌的抗体和致敏淋巴细胞释放效应性淋巴因子或直接发挥特异性细胞杀伤作用的过程。二、Ｔ细胞免疫应答的发生过程（一）CD4+T细胞介导的免疫应答：1．感应阶段：（1）APC对外源性抗原的加工、处理、递呈（2）CD4+T细胞对抗原的识别↗CDR1和CDR2识别MHC-Ⅱ类分子双识别：TCRCDR3识别抗原肽的T细胞表位MHC限制性CDR3CDR1、2CDR2、1MHC-PetideMHC的-螺旋2.反应阶段：（1）T细胞的充分活化需要双信号：第一信号：抗原特异性信号TCR—抗原肽-MHC-Ⅱ类分子复合物CD4—MHC-Ⅱ类分子第二信号：协同刺激信号CD28—B7（CD80、CD86）CD2（LFA-2）—CD58（LFA-3）LFA-1—ICAM-1（2）增殖：接受第一信号后的T细胞表达多种细胞因子受体（IL-1R、IL-2R等），接受第二信号后的T细胞分泌多种细胞因子（主要为IL-2），经自分泌和旁分泌作用，使T细胞克隆扩增，产生具有大量子代细胞的克隆。（3）分化：子代细胞分化成不同功能的效应性T细胞，部分细胞停止分化成为记忆细胞（疫苗接种的基础）。Th1(IL-2、INF-γ）ThpTh0Th2（IL-4、5、6、10）IL-12IL-4Ag3.效应阶段：（1）Th1型CD4+T细胞的作用(具有TDTH的功能）：①通过释放细胞因子（主要为IFN-γ）活化Mф，从而诱生炎症，在宿主抗胞内微生物感染中起主要作用。②可通过释放IL-2、IFN-γ促进更多的Th细胞增殖，还可促进活化TC细胞分化为效应性TC细胞。对B2细胞的活化、增殖和分化也有促进作用。③通过分泌的TNF-β（LT）直接杀伤靶细胞。（2）Th2型CD4+T细胞的作用通过释放IL-4、IL-5、IL-6等细胞因子促进B2细胞的活化、增殖及分化。APCTh细胞产生的两种类型细胞因子的基本功能4．特点：由抗原诱发的Th活化、增殖、分化具有明确特异性，但在效应阶段所释放细胞因子的作用，却是非特异性的，且具有自我放大作用。1．感应阶段：（1）靶细胞对内源性抗原的加工、处理及递呈（2）CD8+T细胞对抗原的识别（双识别）↗CDR1和CDR2识别MHC-Ⅰ类分子TCR→CDR3识别抗原肽的T细胞表位MHC限制性（二）CD8+T细胞介导的免疫应答2．反应阶段：（1）T细胞的充分活化需要双信号第一信号：抗原特异性信号TCR—抗原肽-MHC-Ⅰ类分子复合物CD8—MHC-Ⅰ类分子第二信号：协同刺激信号CD28—B7（CD80、CD86）CD2（LFA-2）—CD58（LFA-3）LFA-1—ICAM-1（2）活化CTL细胞增殖、分化为效应性CTL细胞的过程中需要Th1细胞辅助。（3）在CTL细胞的分化过程中也有记忆性CTL细胞形成（疫苗接种的基础）。致敏Tc细胞的形成过程示意图初次和再次应答时细胞免疫的发生特征再次应答时，记忆性CTL前体细胞可迅速识别靶细胞上的抗原后，通过表达IL-2R和自分泌的IL-2结合后立即发生反应。初次应答时，幼稚的CD8+Tc细胞必须在TH1类细胞因子（如旁分泌的IL-2）结合后增殖分化为致敏Tc细胞而发生反应。3．效应阶段：（1）CTL杀伤靶细胞的过程：特异性识别与结合阶段致死性打击阶段靶细胞的裂解（2）CTL杀伤靶细胞的特点：具有明显的特异性杀伤作用对靶细胞的杀伤受MHC-Ⅰ类分子的限制在短时间具有连续杀伤靶细胞的功能CTL杀伤效应必须在TCR识别正确抗原决定簇的基础上，并在MHC的限制下才能发生（3）CTL杀伤靶细胞的机制：穿孔素颗粒酶系统Fas/FasL介导的细胞凋亡致敏Tc的效应机制：细胞间接触后，由Tc向靶细胞中释放下列物质而导致后者发生凋亡。1.穿孔素(Perforin)：在Ca++参与下可以插入靶细胞膜内形成管状孔道（类似于补体的攻膜复合物结构），最后导致细胞渗透压改变，水分子和Ca2+入胞、K+和蛋白大分子出胞，细胞死亡。2.丝氨酸蛋白酶：即颗粒酶类，由Tc释放并经穿孔素通道进入靶细胞内，通过激活靶细胞内的内切酶系统使后者DNA断裂，细胞发生凋亡。3.Fas-FasL介导的凋亡：活化Tc可高表达FasL，在Tc同靶细胞结合时可释出FasL同靶细胞表面的Fas分子结合，进一步启动凋亡信号通路，导致靶细胞的凋亡。CTL杀伤靶细胞的颗粒外排途径和Fas-FasL途径联合杀伤靶细胞的过程CTL杀伤靶细胞的电镜结果1．抗胞内微生物的感染2．抗肿瘤3．免疫损伤（三）细胞免疫效应的生物学意义（四）细胞免疫信号转导第一信号的转导第二信号的转导基因转录和表达Ｔ细胞活化的第一信号途径APC双信号参与下T细胞活化的信号转导途径注：T细胞活化的重要标志之一是胞内某些能导致细胞发生增殖的基因转录和表达过程的启动，其中最重要的一个基因是IL-2三、NKT细胞和γδT细胞的免疫应答NKT细胞：属于αβT细胞，表达NK细胞的表型，识别脂类抗原。γδT细胞：主要位于粘膜和上皮内，可直接识别抗原，不受MHC限制。四、超抗原和NK细胞杀伤机制超抗原：直接非特异性激活某些T细胞或B细胞亚型的物质，分为T细胞超抗原和B细胞超抗原。T细胞超抗原：激活CD4+T细胞与MHC-II类分子和TCRβ链V区外侧端结合，激活多个T细胞克隆。超抗原参与的T细胞活化的作用示意图超抗原普通抗原超抗原NK细胞杀伤机制：（1）机制：ADCC效应KIR和KAR通过穿孔素、颗粒酶、FasL-Fas（2）特点：非特异性杀伤不受MHC限制小结概述：概念、场所、过程T细胞免疫应答的基本过程CTL杀伤靶细胞的过程、机制及特点NKT细胞和γδT细胞的免疫应答超抗原、NK细胞杀伤机制