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应对多重耐药挑战首都医科大学附属北京朝阳医院感染和临床微生物科曹彬caobin1999@gmail.comNOESK©APE-无法逃避•Enterococcusfaecium屎肠球菌•Staphylococcusaureus(MRSA)金黄色葡萄球菌(MRSA)•Klebsiellapneumonia----Clostridiumdifficile肺炎克雷伯菌----难辨梭菌•Acinetobacterbaumannii鲍曼不动杆菌•Pseudomonasaeruginosa铜绿假单胞菌•Enterobacterspecies肠杆菌属可供选择在减少10x'20Initiative细菌耐药性情况越来越糟0123456Beta-lactamsQuinolonesOxazolidinonesGlycopeptidesMacrolidesTetracyclinesAminoglycosidesAntibodies/vaccinesNoveltargetsTheuretzbacherU.IntJAntimicrobAgents.2009;34:15-20在研的抗菌药物及其进展Phase1Phase2Phase3/NDA应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!�选择适当的抗生素单药治疗�联合治疗�增加剂量或者延长输注时间大肠杆菌和克雷伯菌属产ESBL率不断上升18212434374060465458593332354445445154500102030405060702000200120022003200420052006200720082009大肠埃希菌克雷伯菌属ESBL(+)%朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2007;7(6):393-399.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2008;8(6):401-410.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2009;9(6):401-411.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(6):403-413.上海地区细菌耐药性监测2000-2009产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高达38.2%不同肠杆菌血流感染患者21天死亡率：•大肠埃希菌31.7%(33/104)•肺炎克雷伯菌48.3%(28/58)•奇异变形杆菌41.7%(10/24)TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.21天死亡的患者多未接受起始充分治疗起始未充分治疗患者所占比例OR=6.46，P0.00121天死亡的患者，74.6%为起始未充分治疗患者TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治疗是血流感染患者21天死亡高危因素之一-10123456781471肝脏疾病住院史伴脓毒性休克不明原因血流感染起始未充分治疗致病菌多重耐药ORP值2.53(1.00–6.51)0.022.33(1.21–4.49)0.0057.17(1.35–70.63)0.0053.12(1.61–6.06)0.0016.46(3.17–13.33)0.0014.17(1.99–8.84)0.001起始未充分治疗是产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡高危因素TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率患者21天死亡率P0.001起始未充分治疗患者的21天死亡率是起始充分治疗患者的3倍以上TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治疗显著增加产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率，因此，针对此类患者应采用起始充分治疗98.598.496.786.58077.170.870.851.40102030405060708090100Ãô¸ÐÂÊ£¨£¥£©汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10:325-334.美罗培南亚胺培南厄他培南阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦头孢吡肟头孢他啶环丙沙星2009年16750株肠杆菌科细菌敏感率其中大肠杆菌+克雷伯菌占85%肠杆菌科菌对碳青霉烯的敏感性最好产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染(菌血症)14天死亡率PatersonDLetal.ClinInfectDis2004;39:31-7.14天死亡率(%)碳青霉烯类氟喹诺酮类头孢菌素类β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂(n=27)(n=11)(n=5)(n=4)碳青霉烯类起始治疗的患者21天死亡率最低OR=1.48P=0.40OR=0.55P=0.24OR=0.14P=0.01OR=4.05P0.001•对97例起始充分治疗患者亚群分析•β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂：阿莫西林/克拉维酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷类：阿米卡星或庆大霉素亚胺培南/美罗培南(n=28)β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(n=33)氨基糖苷类(n=20)环丙沙星(n=16)百分比(%)起始充分治疗的产ESBL肠杆菌血流感染患者，采用亚胺培南或美罗培南治疗其21天死亡率更低TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.碳青霉烯是治疗产ESBL肠杆菌感染的单药首选•碳青霉烯类被推荐为治疗产ESBL肠杆菌感染的首选药物�2010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：肺炎、菌血症、腹腔感染、复杂尿路感染类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星院内感染亚胺培南美罗培南阿米卡星PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333无论我们是否愿意…•日趋增加的ESBLs,AmpC,氟喹诺酮耐药导致碳青霉烯的使用…�选择适当的抗生素单药治疗�联合治疗�增加剂量或者延长输注时间应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!铜绿假单胞菌=5080株敏感率(%)阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶头孢吡肟美罗培南哌拉西林环丙沙星庆大霉素亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦替卡西林/克拉维酸头孢哌酮氨曲南2010年中国CHINET常用抗菌药物对于铜绿假单胞菌的敏感率均≤80%,临床治疗需要联合用药2010年中国CHINET不动杆菌属菌对常用抗菌药物的敏感率均50%,临床治疗需要联合用药不动杆菌属菌=5523株敏感率(%)•似乎没有一个抗菌药经验性单药治疗不动杆菌是可靠的•敏感性最高的亚胺培南和头孢哌酮/舒巴坦的敏感率均50%，两者相当•值得关注的是：不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率由08年14.6%迅速增加到09年23.6%指南推荐抗菌药物联合治疗MDR致病菌肺炎ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.对MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎的治疗，2005年ATS指南推荐联合治疗方案联合治疗方案铜绿假单胞菌─亚胺培南+氨基糖苷类鲍曼不动杆菌─亚胺培南+舒巴坦─亚胺培南+多粘菌素铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用•对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和(FICIs)，FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC•FICIs≤0.5协同作用；0.5FICIs≤1.0部分协同作用；1.0FICIs≤4.0无关作用；4.0FICIs拮抗作用•MIC50/90:亚胺培南64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;异帕米星32/1024mg/LSongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-12不动杆菌感染治疗：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:332–339二线用药亚胺培南与舒巴坦联合作用最强对25株MDR或泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好头孢哌酮/舒巴坦多西环素利福平奈替米星莫西沙星百分比+亚胺培南1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246•FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC•文献中FICIs的判断：FICIs≤0.5协同作用；0.5FICIs≤4.0相加作用；4.0FICIs拮抗作用•国内FICIs的判断：FICIs≤0.5协同作用；0.5FICIs≤1.0相加作用；1.0FICIs≤2.0无关作用；2.0FICIs拮抗作用病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012含碳青霉烯类含氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类+氨苄西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)KuoLCetal.ClinMicrobiolInfect2007;13:196–198.亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率•一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析LeeNY,KoWC,etal.Pharmacotherapy2007;27:1506-11.亚胺培南和舒巴坦联合抗耐亚胺培南鲍曼不动杆菌活性体外协同作用研究,4例患者∑FIC=部分抑菌浓度指数.a琼脂稀释法b舒巴坦为固定浓度8μg/mL舒巴坦亚胺培南亚胺培南+舒巴坦b亚胺培南+舒巴坦(部分协同)(部分协同)(部分协同)(部分协同)棋盘法设计(∑FIC)HsuehPR,etal.Unpublisheddata鲍曼不动杆菌：亚胺培南+多粘菌素时间(小时)菌落计数(LogCFU/mL)MIC：亚胺培南(I),64µg/mL;多粘菌素(C),2.0µg/mL亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应抗菌药物治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量药物名称给药剂量给药途径亚胺培南500mgq6h—1gq6-8hIV美罗培南500mgq8h—1gq8hIV多利培南500mgq8hIV舒巴坦6g/dIV多粘菌素E500mg/kg/d分2-4次给药1-3百万单位q8hIV吸入替加环素首次给药100mg，随后50mgq12hIV2.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–84�选择适当的抗生素单药治疗�联合治疗�增加剂量或者延长输注时间应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-75研究显示，当β内酰胺类药物TMIC的时间达给药间期的40%-50%时，预期可达85%以上的临床疗效当TMIC的时间达给药间期的60%-70%时，则预期可获得最佳细菌学疗效延长TMIC的时间可达到最佳疗效时间依赖性药物，延长TMIC的时间可达到最佳疗效亚胺培南1g2h输注平均血浆浓度较高给药1h后，亚胺培南1g2h输注具有较高的平均血浆浓度平均血浆浓度(mg/L)时间(h)亚胺培南0.5g0.5h输注亚胺培南1g2h输注亚胺培南0.5g2h输注Jarur