第二章 毒理学基本概念20080910

第二章毒理学基本概念第一节毒物、毒性和毒性作用一、毒物毒物（ToxicantorPoison）在一定条件下，以较小的剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物（ToxicantorPoison）。毒物与非毒物之间并没有绝对的界限几乎所有的化学物质都有引起机体损伤的潜力。例如，各药物在其治疗剂量范围内发挥疗效，而超出该范围达到中毒剂量时，则成为毒物。另一方面，人体内经常有痕量的铅、汞等重金属存在，但这并不意味着发生了重金属中毒。可见，毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，使二者之间发生互变的重要条件是剂量。1－1外源性化学物的生物学作用外源性化学物“无毒”或“有益”剂量中毒剂量致死剂量酒精（血中乙醇水平）0.05%0.1%0.5%一氧化碳（血浆蛋白结合％）10%20~30%60%司可巴比妥(镇静药)（血液浓度）0.1mg/dL0.7mg/dL1mg/dL阿司匹林0.65gm（2片）9.75gm（30片）34gm（105片）异丁苯丙酸(布洛芬)（抗炎、镇痛药）400mg（2片）1,400mg（7片）12,000mg(60片)PrinciplesofClinicalToxicology(T.GosselandJ.Bricker)二、毒性及其分级（一）毒性（toxicity）毒性指化学毒物能够造成机体损害的能力。选择毒性（selectivetoxicity）选择毒性（selectivetoxicity）系指一种化学毒物只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官有毒性，而对其它组织器官不具毒性作用。砷可致人类皮肤、肺、肝和胃肠道的癌症，实验动物中未发现有此作用。镇静药反应停对人有致畸作用，但对猴、大鼠和小鼠则无此作用。化学毒物出现选择毒性的原因1.物种和细胞学差异：2.不同生物或组织器官生物转化过程的差异3.不同组织器官对化学毒物亲和力的差异4.不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力的差异1.物种和细胞学差异：如植物在许多方面不同于动物，它们没有神经系统和有效的循环系统和肌肉系统，但具有细胞壁和光合系统。细菌有细胞壁，人体细胞则没有细胞壁。利用这些差异研制出来的各种抗菌药物，可以杀死致病菌而对人体细胞无害。2.不同生物或组织器官生物转化过程的差异：如细菌不能直接吸收叶酸，而是利用对位-氨基苯甲酸、谷氨酸和蝶啶来合成叶酸。而磺胺类药物在分子结构上类似于对位-氨基苯甲酸，可以竞争性拮抗对-氨基苯甲酸参与叶酸的合成，故对细菌有选择毒性。哺乳动物能从食物中直接吸收叶酸，故磺胺药对人体细胞无害。3.不同组织器官对化学毒物亲和力的差异如CO与血红蛋白的二价铁具有高度亲和力，浓集于红细胞中阻断氧的摄取和释放，发挥其毒性。除草剂百草枯主要蓄积在肺内，导致肺组织损伤，继而纤维化，丧失通气功能。4.不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力的差异：如脑组织的再生能力很差，一旦发生实质性的损害就很难恢复。肝等器官的再生能力很强，即使造成损害，只要脱离接触，就可望得到修复，恢复正常功能。选择毒性反映了生物现象的多样性和复杂性，使毒理学动物试验结果外推至人发生困难。也正是由于选择毒性的存在，人类才得以发明各种特异性药物用于临床医疗、农业和畜牧业等领域，并从中获益。三、毒性作用及其分类化学毒物的毒性作用（toxiceffect）是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并与组织大分子成分互相作用的结果。毒性作用又称为毒效应，是化学毒物对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应或有害效应。毒性作用的具体表现是：在接触化学毒物后，机体表现出各种功能障碍、应激能力下降、维持机体稳态能力降低及对于环境中的其它有害因素敏感性增高等。毒效应谱(Spectrumoftoxiceffects)毒效应谱指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，可以表现为：①机体对外源化学物的负荷增加②意义不明的生理和生化改变③亚临床改变④临床中毒⑤甚至死亡随着新的检测技术和方法的出现，尤其是分子生物学技术的迅速进展和广泛应用，有可能对更细微的生物学改变进行测定，从而发现更多的毒效应。反映毒性作用的指标：（两类）特异指标。例如：有机磷农药抑制血液中胆碱酯酶活性，致使乙酰胆碱堆积于神经突触处，引起瞳孔缩小、肌肉颤动、大汗、肺水肿等中毒表现。如苯胺可致红细胞内高铁血红蛋白形成，各组织器官缺氧，出现中枢神经系统、心血管系统及其它脏器的一系列损害。这类指标的出现与特定化学毒物之间有着明确的因果关系，常有助于中毒机制的阐明。但对于某些化学毒物，尤其是新合成的化学物质而言，这样的指标在完成系统的毒理学研究之前常难以确定。而且由于指标的多种多样，无法对不同化学毒物的毒性大小进行比较。死亡指标。该指标简单、客观、易于观察比较粗糙，不能反映毒性作用的本质可作为衡量不同化学毒物毒性大小的标准。急性毒性评价中，死亡是经常使用的主要指标。不同阶段的试验可观察化学毒物的不同毒性终点（toxicendpoint）急性毒性试验以受试物引起的机体死亡为毒性终点指标；亚慢性、慢性毒性试验以受试物造成的生理、生化、代谢等过程的异常改变为毒性终点指标；遗传毒理学试验则以受试物导致的基因突变、染色体畸变、畸形、肿瘤形成等为毒性终点指标。因许多毒性终点指标之间无法类比，故化学毒物的毒性分级标准不多。急性毒性方面是根据半数致死剂量将化学毒物分为极毒、剧毒、中等毒、低毒、微毒、无毒等数个等级，并依此对受试物进行毒性评价。致畸物则根据致畸指数大小分为强致畸性、具致畸性、无致畸性三个等级对受试物进行评价。具体内容请参见有关章节。化学毒物的毒性作用分类：速发与迟发作用（immediateeffectanddelayedeffect）局部与全身作用（localeffectandsystemiceffect）可逆与不可逆作用（reversibleeffectandirreversibleeffect）过敏性反应（anaphylacticreaction）也称变态反应（allergiceffect）高敏感性与高耐受性（hypersensibilityandhyperresistibility）特异体质反应（idiosyncraticreaction）1．速发与迟发作用（immediateeffectanddelayedeffect）速发作用指某些化学毒物与机体接触后在短时间内出现的毒效应，如氰化物和CO等引起的急性中毒。迟发作用指机体接触化学毒物后，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应。三邻甲苯磷酸酯（TM）为代表的某些有机磷类物质具有迟发神经毒，在急性中毒恢复后10天左右，可出现肢体麻痹、共济失调等病变。CO中毒引起的昏迷病人，有些在恢复后数周甚至数月可突然发生严重的脑病。2．局部与全身作用（localeffectandsystemiceffect）局部作用强酸、强碱对皮肤的烧灼、腐蚀作用吸入氯气、氰氢酸对呼吸道粘膜的刺激作用等。全身作用铅吸收后，可引起血液、神经、消化、生殖等多系统病变。某些化学毒物兼有这两种作用。如四乙基铅在接触部位对皮肤有损害作用，吸收后分布到全身，对中枢神经系统以及肝、肾等实质性脏器发挥其毒性。某些严重的局部作用也可间接引起全身作用，如严重的酸灼伤后，可引起未接触到酸的肾脏损害。靶器官（targetorgan）外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。如脑是甲基汞的靶器官肺是百草枯的靶器官等。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。靶器管中化学毒物或其代谢产物的浓度通常较高。但不一定最高。如DDT蓄积于脂肪组织，但并不对该组织产生任何毒性；铅浓集于骨，但其毒性主要来自存在于软组织中的铅。3．可逆与不可逆作用（reversibleeffectandirreversibleeffect）可逆作用常见于接触化学毒物的剂量较低、接触时间较短、损伤较轻时。不可逆作用化学毒物的毒性作用是否可逆主要取决于被损伤组织的再生能力。对于肝脏这样的再生能力强的器官，多数损伤是可逆的；而对于中枢神经这样的再生能力很差、甚至缺如的组织，则损伤多为不可逆的。二氧化硅（SiO2）所致的矽肺是不可逆病变；致癌物一旦引起正常细胞发生恶变，即为不可逆的。4．过敏性反应（anaphylacticreaction）也称变态反应（allergiceffect）是一种有害的免疫介导反应。首先，某些作为半抗原的化学毒物与机体接触后，与内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生，称为致敏；当再度与该化学毒物或结构类似物质接触时，引发抗原抗体反应，产生典型的过敏反应症状。化学毒物所致的过敏性反应特点：在低剂量下即可发生难以观察到剂量-反应关系损害表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者可致休克、甚至死亡故对于机体有害无益，属于毒性反应。5．高敏感性与高耐受性（hypersensibilityandhyperresistibility）高敏感性指某一群体在接触较低剂量的特定化学毒物后，当大多数成员尚未表现出任何异常时，就有少数个体出现了中毒症状。高敏感性与过敏性反应不同，不属于抗原抗体反应，不需要预先接触相同或类似的化学毒物，其中毒表现与较高剂量时，该群体中其它个体的表现相同。高耐受性即接触某一化学毒物的群体中有少数个体对其毒性作用特别不敏感，可以耐受远高于其它个体所能耐受的剂量。6．特异体质反应（idiosyncraticreaction）某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学毒物表现出异常的反应性。某些病人由于血清中先天缺乏拟胆碱酯酶，不能将琥珀酰胆碱及时分解，当被给予标准剂量的琥珀酰胆碱时，则呈现持续性的肌肉松弛甚至窒息。再如，先天缺乏NADH-高铁血红蛋白还原酶的患者，对亚硝酸盐类或其它可致高铁血红蛋白血症的化学物质（如苯胺）十分敏感。四、损害作用与非损害作用损害作用（adverseeffect）所致的机体生物学改变是持久的和不可逆的造成机体功能的各项指标改变对额外应激状态的代偿能力降低维持体内的稳态能力下降对其它环境有害因素的易感性增高使机体正常形态、生长发育过程均受到影响，寿命缩短。下列代谢和生化方面的改变也被认为是损害作用化学毒物的剂量增加，机体对它的代谢速率反而降低，或消除速率减慢代谢过程中的某些关键酶受到抑制酶系统中两种酶的相对活性比值发生改变某些酶受到抑制后，致使相关的天然底物浓度增高，造成机体的功能紊乱在负荷试验中，对专一性底物的代谢和消除能力降低非损害作用（nonadverseeffect）所致机体一切生物学变化都是暂时的、可逆的,可代偿的不影响机体的功能容量，如进食量、体力劳动负荷能力等涉及到解剖、生理、生化和行为方面的指标，不降低对额外应激状态代偿的能力不降低机体维持稳态的能力不引起机体对其它环境有害因素的易感性增高不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变（五）生物学标志（biomarker,biologicalmarker）生物学标志（biomarker,biologicalmarker）又称为生物学标记或生物学标志物是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可以分为接触生物学标志效应生物学标志易感生物学标志。图2-2从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系接触标志效应标志暴露吸收剂量靶剂量生物学效应健康效应易感性标志研究与应用生物学标志的意义：可准确判断机体接触化学物质的实际水平有利于早期发现特异性损害并进行防治对于阐明毒作用机制、建立剂量-反应关系、进行毒理学资料的物种间外推具有重要意义是阐明毒物接触与健康损害之间关系的有力手段