异丙酚和舒芬太尼相互作用的药效学研究和反应曲面模型构建

4中青年优秀论文评奖异丙酚和舒芬太尼相互作用的药效学研究和反应曲面模型构建上海交通大学附属仁济医院，200001李波张马忠王珊娟摘要目的：在临床常用浓度范围内评估异丙酚、舒芬太尼抑制意识和临床伤害性刺激（包括喉镜置入、气管插管、麻醉维持）的药效学，并借助反应曲面模型评价异丙酚和舒芬太尼药效学相互作用的反应类型。方法：36例ASAⅠ~Ⅱ级、不使用术前药、拟在全身麻醉下行择期腹部手术的患者进入本研究，每个患者使用靶控输注技术（TCI）分三个阶段给药：第一阶段随机给予三个浓度梯度的异丙酚或舒芬太尼，第二阶段和第三阶段同时给予随机浓度组合的异丙酚和舒芬太尼，在效应室药物浓度达到稳态后评价意识状态和对喉镜置入、气管插管及术中手术操作等不良刺激的反应，收集不同药物浓度的数据用于拟合异丙酚和舒芬太尼相互作用的反应曲面，计算相互作用指数，评价异丙酚和舒芬太尼单药/联合应用的镇静效应和抑制不良刺激的药效学相互作用反应类型。5结果：反应曲面分析结果提示，在临床常用浓度范围内，异丙酚和舒芬太尼联合应用对于镇静效应以及抑制各种不良刺激均表现为相加作用，所有反应曲面模型相互作用指数的95％可信区间均包含0（P0.05）。结论：在临床常用浓度范围内，异丙酚和舒芬太尼联合应用对镇静效应，以及抑制喉镜置入、气管插管和手术刺激等不良刺激引起的应激反应仅仅表现为简单的相加作用；两药联合应用时，不必减少两药各自的用量。关键词：异丙酚，舒芬太尼，药物效应动力学，药物相互作用，反应曲面模型6PharmacodynamicInteractionModelingofPropfolandSufentanilforDepressingNoxiousStimulationDuringAbdominalSurgery.DepartmentofAnesthesia,RenjiHospitalaffiliatedtoJiaotongUniversity,Shanghai,200001BoLi,MazhongZhangABSTRACTBACKGROUND:Toexaminethepossiblepharmacodynamicinteractionofpropofolandsufentanilwithrespecttothenoxiousstimulation,suchaslaryngoscopy,intubationandsurgicalstimulationduringabdominaloperation.METHODS:36patientsundergoingselectiveabdominalsurgerywereincludedinthestudywithoutpremedication.Patientswereallocatedrandomlytoreceiveanindividualcombinationofpropofol（2~6ug/ml）andsufentanil（0.01~0.5ng/ml）targeteffectivesiteconcentrationwithTCIsystem.Lostandreturnofresponsiveness，responsetolaryngoscopy,intubationandsurgicalstimulationswererecordedineachpatientforassessmentofpharmacodynamicparameters.7RESULTS:Statisticanalysisindicatedthatpropofolandsufentanildidnotinteractedsynergeticasrespectedforlossofconsciousness,laryngoscopy,intubationandsurgicalstimulations.However,additiveinterationsofpropofolandsufentanilwerefoundforthesenoxiousstimulations.CONCLUSIONS:Ourresultsgivenoevidenceofadditionalhypnoticpropertiesofpropofolcombinedwithsufentanil.Statisticanalysisdemonstratedanadditiveinteractionbetweenpropofolandsufentanilinblockingsympatheticresponsestonoxiousstimulationduringabdominalsurgery.KEYWORDS:propofol,sufentanil,pharmacodynamics,druginteraction,interactionmodel8异丙酚和舒芬太尼相互作用的药效学研究和反应曲面模型构建李波张马忠王珊娟杭燕南本研究旨在以麻醉深度为观测指标，观察临床常用浓度范围内不同异丙酚－舒芬太尼浓度组合产生的效应，确定两者联合应用的量效关系，并构建异丙酚－舒芬太尼相互作用的药效学模型。资料和方法病例选择随机选择36例ASAI~II级、无术前用药、拟在全身麻醉下行择期腹部手术的患者。有以下情况者剔除：体重超过理想体重120%以上或低于理想体重80%以下者；有摄入镇静或镇痛药物史；有吸毒或酗酒史；有严重肝功能损害史；对研究药物有任何已知的不良反应；精神、神经系统疾病或功能障碍。病人准备和常规监测患者入手术室前禁食禁水8h，入室后开放颈内静脉，并测定中心静脉压，若低于5cmH2O则使用6％HES（Voluven）予以补充；开放一侧头静脉或贵要静脉和一侧桡动脉，连接动脉持续测压装置监测血压。HR、ABP(Sys/Dia，收缩压/舒张压)、BIS等参数通过S/5Collect数据收集程序每5秒间隔连续采集，嘱患者安静休息5min记录上述数据作为基础值。9靶控输注系统靶控输注（TCI）系统由Stelpump靶控输注程序、Graseby3500输注泵和RS232联接线组成，TCI系统使用的异丙酚药代动力学模型选择由Marsh等[1]研究所得的参数，ke0（血浆效应室平衡速率常数）=1.83min-1[2]。舒芬太尼药代动力学模型选择由Hudson等[3]报道的参数。分组和给药方法患者入室后以随机化方法选择异丙酚或舒芬太尼为第一种药物，从5个浓度梯度中随机抽取3个进行靶控效应室浓度输注，当计算机显示效应室浓度达到平衡后2min，行OAA/S评分，随即进入下一浓度梯度的输注，完成3个浓度梯度输注后，降低效应室浓度至最低的一个浓度，待计算机显示效应室浓度达到平衡后2min，行OAA/S评分，确认OAA/S评分与之前达到该效应室浓度时相同，开始输注第二种药物，待两药效应室浓度都达到平衡后2min，行OAA/S评分，若患者未LOC，则升高异丙酚或舒芬太尼效应室浓度，重复上述步骤，直至LOC。确认LOC后，尝试置入咽喉镜，调节药物浓度，目的是至少出现一次麻醉深度不足和一次麻醉深度满足咽喉镜暴露声门刺激的情况；随后进入下一阶段实验进行气管插管；完成气管插管后，维持PEtCO235~45mmHg；手术过程中，若10min内病人对于腹腔内操作刺激没有出现麻醉深度不足的表现，则降低异丙酚效应室浓度0.5~2g/ml或舒芬太尼效应室浓度0.05~0.2ng/ml（最低不低于LOC时的浓度）；若10min内病人对于腹腔内操作刺激出现麻醉深度不足的表现，则视反应程度提高异丙酚效应室浓度0.5~2g/ml或舒芬太尼效应室浓度0.05~0.2ng/ml。10数据处理异丙酚、舒芬太尼不同浓度组合观察的浓度-效应数据，按下列过程拟合相互作用模型，Greco模型Logistic回归模型线性回归模型，模型拟合采用S-Plus（版本8.0.4,InsightfulCor.,西雅图,美国），Greco模型拟合用nlme函数，Logistic模型用glm函数，线性模型用lm函数。模型选择判断标准：①方差分析判断模型拟合优度，P0.05为具有统计学差异；②三者拟合结果无显著差异时，优先选择线性模型（模型最简化原则）；③Greco模型与Logistic模型方差分析无显著差异时，以赤池标准（AIC）作为参考原则，AIC越大提示模型的拟合优度越好，反之亦然。效应参数的定义定义OAA/S评分≤3分为意识消失，≥4分为意识存在，将意识状态定义为1或0。根据麻醉深度判断标准，将麻醉深度定义为1或0。BIS、收缩压（Psys）等计量资料，设定指标为两者的百分比变化：△BIS=（BIS－BIS基础值)/BIS基础值100）。△Psys=（Psys－Psys基础值)/Psys基础值100）。相互作用定性两药联用时相互作用指数的大小提示两药相互作用（协同或拮抗）的程度。=0，相加；0，协同；0，拮抗。无论值大于0或小于0，当其95%可信区间不含0时，认为拟合的与0相比具有显著的统计学差异，即P0.05。11结果一般资料36例患者中有32例完成全部实验流程，异丙酚组和舒芬太尼组各有2例患者未能采集到术中阶段实验数据。有1例患者由于术中血压过高、2例患者由于术中短时间内异丙酚注射针头脱落药液泄漏而放弃术中部分实验数据；1例患者由于手术时间过短放弃术中部分实验数据；这4例患者都仅有术前（LOC、喉镜置入及气管插管）所得的数据进入最后的统计。异丙酚组和舒芬太尼组之间的一般情况包括年龄、体重、性别构成均无显著差异。异丙酚－舒芬太尼药效学相互作用和反应曲面模型构建1．异丙酚-舒芬太尼联合应用对镇静、喉镜置入和气管插管的影响浓度-效应（镇静效应、喉镜置入和气管插管）数据用于拟合Greco模型。非线性混合效应模型分析表明，加入相互作用指数，模型拟合优度无明显改善，拟合参数见表1(=0)。以最终模型方程构建的反应曲面模型如图1、等效线如图2。在等效线图上可见，两药联合应用时，等效线表现为直线，提示两药间相互作用的性质为相加。表1异丙酚－舒芬太尼联合应用对于镇静效应的相互作用参数镇静效应喉镜气管插管C50,pro2.630.136.300.525.151.8912C50,Suf0.930.350.240.0550.470.33000γ3.750.66-4.811.402.371.90当≠0时，所得参数均无意义（P0.05），而当＝0时，所得参数均有意义（P0.05），提示异丙酚－舒芬太尼联合应用对于镇静效应表现为相加作用。012345Propofolconcentration(ug/ml)00.20.40.60.81Sufentanilconcentration(ng/ml)00.20.40.60.81Probabilityoflossconsciousness图1异丙酚-舒芬太尼联合应用产生镇静效应的反应曲面图横坐标分别为异丙酚（g/ml）和舒芬太尼(ng/ml)效应位浓度，纵坐标为患者意识消失的概率。13图2异丙酚-舒芬太尼联合应用产生镇静效应的等效线图在图1反应曲面中分别截取P＝0.2、0.4、0.6和0.8时的等效曲线，即得到当患者意识消失概率分别为20％、40％、60％和80％时等效曲线图。可见等效曲线均为直线，并未凸向原点（协同作用）或凹向原点（拮抗作用），直观的反映了异丙酚和舒芬太尼联合应用对于镇静作用的影响仅仅表现为简单的相加作用。2．异丙酚-舒芬太尼联合应用时对BIS和收缩压的影响线性方程可充分描述浓度-BIS和收缩压变化的关系，且舒芬太尼对BIS和收缩压无显著影响，最终的线性方程为BIS%=-7.87Cpropfol，%Psys=-5.21Cpropfol。以异丙酚-BIS关系为例，浓度-效应关系如图3。14Propofolconcentration(ug/ml)deltaBIS(%)0123456-60-40-200Propofol+SufentanildeltaBIS(%)01